胃癌根治术后COL10A1血清表达与其复发转移及远期预后的相关性

牛 刚 王建锋 龚 瑜 吕 柯

目前，胃癌作为消化系统常见的恶性肿瘤，在我国癌症死亡率排第三位[1]。目前胃癌的治疗手段主要以手术为主，化疗或放疗等方法辅助治疗[2]。尽管目前胃癌根治术是临床治疗的首选，但是患者的生存率依然不高，5 年内只有50%的患者能够生存[3]。因此，寻找有效的预后生物标志物，探索其与临床病理的关系，可能有助于减少胃癌根治术后患者的死亡率。Xα1型胶原蛋白(COL10A1)是一种分泌型短链胶原蛋白，属于胶原蛋白家族，是主要的间质基质成分[4-5]。COL10A1 表达在许多实体肿瘤类型中升高，例如结肠癌、食道癌和乳腺癌，并在许多关键细胞过程中发挥重要作用，例如细胞增殖、迁移、侵袭和肿瘤脉管系统[6-7]。虽然据研究报道 COL10A1 通过高通量测序在肿瘤中高表达，但 COL10A1 在胃癌中的具体作用尚不清楚。本研究通过对胃癌根治术后COL10A1血清表达与疾病复发转移及患者远期预后相关性的探讨，旨在为寻找合适的生物性预测指标提供数据参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2015年6月至2016年6月于本院收治的胃癌根治术后患者62例，年龄28～76岁，平均(57.28±9.43)岁。纳入标准：①符合《胃癌规范化诊疗指南(试行)》[8]中关于胃癌的诊断标准，患者经病理检查确诊为胃癌；②患者均已行胃癌根治术，且术前未行化疗、放疗等治疗；③患者的临床资料及术后病理资料完整且详细；④患者及家属已签署知情同意书。排除标准：①合并出现其他器官功能衰竭；②合并其他恶性肿瘤；③已接受过胃外科手术患者；④随访期间与患者的联系中断。本研究已通过医院伦理委员会通过。

1.2 收集临床及随访资料

收集研究对象的临床病理资料，包括年龄、性别、肿瘤部位、TNM 分期(参照 AJCC/UICC 第 7 版[9])、浸润深度等具体情况。采用电话等方式对术后患者进行随访，共5年，每3个月一次，截止时间为2021年6月20日。观察患者的复发转移情况，可分为复发转移组(n=39)和未复发转移组(n=23)；观察患者的生存率，根据患者是否生存分为生存组(n=27)以及死亡组(n=35)。

1.3 血清COL10A1水平检测

抽取患者的空腹血，在室温下自然凝固30 min，在2500 rpm下离心15 min，收集上清液用于后续实验。ELISA法检测血清COL10A1水平。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 血清COL10A1水平与胃癌根治术后患者的临床病理资料的关系

根据结果发现，血清COL10A1水平与年龄、组织学类型、脉管浸润无关(P均>0.05)，与TNM分期有关(P均<0.05)，即TNM分期Ⅲ期患者血清COL10A1表达水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期，差异有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

表1 血清COL10A1水平与胃癌根治术后患者临床病理资料的关系

2.2 生存组与死亡组血清COL10A1表达水平比较

血清COL10A1水平复发转移组(7.12±1.14)ng/mL明显高于生存组(6.12±0.68)ng/mL，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 生存组与死亡组血清COL10A1水平比较

血清COL10A1水平死亡组(7.84±1.43)ng/mL明显高于生存组(5.54±0.58)ng/mL，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

胃癌是常见的恶性肿瘤，手术是目前首选治疗方法，但依然存在复发率高、预后差等风险，有研究统计胃癌根治术后患者5 年内生存率仅占 50% ，虽然术后的化放疗以及分子靶向治疗等策略在一定程度上改善了患者的预后情况，但效果依然不佳[10]。胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，发生率与死亡率分别位居全球第5位与第3位[11]。我国胃癌发病率与死亡率仅次于肺癌，居第2位，是造成社会负担的重要因素，多数患者因中晚期胃癌就诊[12]。胃癌主要是胃腺癌，是指源于胃黏膜上皮畑胞的恶性肿瘤[13]。早期胃癌无明显症状，患者会随着病情的进展开始逐渐出现消化不良等胃部不良症状[14]。晚期胃癌主要表现为疼痛、呕吐，甚至呕血、黑便，也可能会出现腹部肿块、上腹压痛、脾肿大和黄疸，以及远处淋巴结转移、盆腔转移等体征，患者具有远期生存状况低下、临床治疗效果差，且具有易复发、易转移的特点[15]。尽管近年来晚期胃癌患者手术及放化疗方案不断发展，但是5年生存率仍然较低[16]。因此针对胃癌寻找新的预后指标是目前临床研究的亟待解决的问题。

COL10A1 基因α链编码形成 X 胶原蛋白，它是在软骨内骨化过程中通过肥大软骨细胞显示的小链胶原蛋白[17]。它是基质中的一种主要基质成分，细胞外基质已被确定在生长、分化、进展、凋亡和肿瘤细胞转移方面发挥重要作用[18]。最近的研究表明，COL10A1 是一种疾病进展相关基因。COL10A1 是参与组织结构的胶原蛋白家族的成员，在正常条件下充当上皮细胞迁移的屏障[19]。据报道，在食管鳞状细胞癌中，COL10A1 的表达与其他胶原相关基因一起上调[20]。在结直肠癌中，发现COL10A1异常过表达并与癌症的进展和上皮-间质转化的过程有关[21]。此外，COL10A1 的高水平表达被发现是以上癌症患者预后和总生存期的独立危险因素[22]。COL10A1在多种实体瘤组织中的高表达可能与肿瘤血管生成有关。多项研究表示，使用 COL10A1 作为候选生物标志物，可以通过血清检测来识别早期胃癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌的发生[23]。本研究中血清COL10A1水平与年龄、组织学类型、脉管侵润无关，与TNM分期有关，即TNM分期Ⅲ期患者血清COL10A1表达水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期。有研究已证实TNM分期与胃癌的复发时间有关，可影响患者的预后情况[24]。血清COL10A1水平在复发转移组的表达水平明显高于生存组，血清COL10A1水平在死亡组的表达水平明显高于生存组。进一步说明了血清COL10A1水平与胃癌根治术后患者的复发转移和远期预后有关。

综上，本研究证实了COL10A1血清表达与疾病复发转移及患者远期预后有关，具有一定的临床价值。但本研究中的研究对象规模较小，未进行深入研究，是否能成为胃癌预后的生物学标志物，还需要在今后的研究中扩大样本量以及研究范围，以此完善实验结果，确保其准确性，为新的肿瘤标志物应用于临床提供参考依据。