硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松治疗新发多发性骨髓瘤的前瞻性研究

汪思颖

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)为临床常见骨髓恶性肿瘤，主要特征为骨髓中浆细胞异常增长，且伴有免疫球蛋白增多，属恶性浆细胞病，占血液系统肿瘤的10%～15%，中老年人为多发人群，近年来，随我国人口老龄化加剧，其发生率逐渐增加[1-2]。对于MM患者，化疗为控制病情进展的有效措施，其中以长春地辛、表柔比星、沙利度胺、地塞米松方案为临床常用化疗方案，总有效率可达50%～80%，但完全缓解率较低，中位生存期为3年左右，效果欠佳[3]。近年来，一项多中心大样本临床研究指出，含硼替佐米药物的化疗方案应用于MM的治疗效果显著，可有效缓解病情进展[4]。基于此，本研究选取我院88例新发MM患者作为研究对象，采用硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松方案，从多方面探究其治疗效果。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经我院医学伦理委员会审核通过。前瞻性选取我院88例新发MM患者(2018年1月至2020年10月)作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组(n=44)和对照组(n=44)，其中观察组女性20例，男性24例，年龄53～78岁，平均(65.53±4.82)岁；体质量指数18.7～26.9 kg/m2，平均(23.14±1.49)kg/m2；Durie-salmon分期：ⅠA期2例、ⅡA期12例、ⅡB期4例、ⅢA期19例、ⅢB期7例；对照组女性19例，男性25例，年龄55～79岁，平均(65.36±4.91)岁；体质量指数18.9～27.1 kg/m2，平均(23.07±51)kg/m2；Durie-salmon分期：ⅠA期3例、ⅡA期10例、ⅡB期5例、ⅢA期20例、ⅢB期6例。2组一般资料(年龄、性别、Durie-salmon分期、体质量指数)均衡可比(P>0.05)。

1.2 选取标准

(1)纳入标准：均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》[5]诊断标准，并经临床、影像学、骨髓细胞形态学、免疫球蛋白检查确诊；均知情本研究，并签署同意书。(2)排除标准：伴其他恶性肿瘤；合并重要器官功能障碍；肾功能不全；精神异常、认知功能障碍；对本研究涉及药物过敏。

1.3 方法

所有患者均予以水化、利尿等对症治疗。

1.3.1 对照组 采用长春地辛、表柔比星、沙利度胺、地塞米松治疗。第1～4、9～12、17～20天每天静脉滴注1 mg长春地辛、10 mg表柔比星、40 mg地塞米松，沙利度胺每天200 mg，长期口服，4周为1个疗程。

1.3.2 观察组 采用硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松治疗，沙利度胺、地塞米松用法同对照组，硼替佐米第1、4、8、11天静脉滴注1.0～1.3 mg/m2，4周为1个疗程。2组均治疗4个疗程。

1.4 疗效评估标准

根据相关文献[5]标准评估疗效，将疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。CR、PR、SD计入总有效率。

1.5 观察指标

(1)疗效。(2)2组治疗前后免疫功能(CD4+、CD8+，CD4+/CD8+)。取晨起空腹静脉血约3 ml，采用流式细胞仪(贝克曼库尔特，DxFLEX)检测。(3)2组治疗前后血清免疫球蛋白(M蛋白)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平。取晨起空腹静脉血约5 ml，离心(转速3000 r/min，时间10 min，半径8 cm)，分离血清，采用放射免疫法检测β2-MG水平，试剂盒由南京信帆生物公司提供；采用散射免疫比浊法检测M蛋白水平，试剂盒购自上海斐凡信息技术有限公司。(4)2组治疗前后骨代谢指标[碱性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型胶原C末端肽(CTX-Ⅰ)、骨钙素(BGP)]水平。取晨起空腹静脉血约5 ml，离心(转速3000 r/min，时间10 min，半径8 cm)，分离血清，以酶联免疫吸附法检测血清ALP水平，试剂盒由上海酶联生物公司提供；以电化学发光免疫分析法检测血清CTX-Ⅰ、BGP水平，试剂盒由上海禾高生物公司提供。(5)2组不良反应发生率，包括恶心呕吐、乏力、胃部不适、肾功能损伤、中性粒细胞减少等。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

观察组疾病总有效率为93.18%，高于对照组的77.27%(χ2=4.423，P=0.036)，见表1。

表1 2组疗效比较(例，%)

2.2 免疫功能

治疗前2组CD4+、CD8+，CD4+/CD8+水平比较无明显差异(P>0.05)，治疗后观察组CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组免疫功能比较

2.3 血清M蛋白、β2-MG水平

治疗前2组血清M蛋白、β2-MG水平比较无明显差异(P>0.05)；治疗后观察组血清M蛋白、β2-MG水平低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 骨代谢指标

治疗前2组血清ALP、CTX-Ⅰ、BGP水平比较无明显差异(P>0.05)；治疗后观察组血清BGP、ALP水平高于对照组，CTX-Ⅰ水平低于对照组(P<0.05)，见表4。

表3 2组血清M蛋白、β2-MG水平比较

表4 2组骨代谢指标比较

2.5 不良反应发生率

2组不良反应总发生率比较无明显差异(χ2=0.063，P=0.803)，见表5。

表5 不良反应发生率比较(例，%)

3 讨论

MM主要特征为骨髓浆细胞异常增加，导致其分泌的免疫球蛋白、M蛋白片段增加，进而导致患者出现骨骼疼痛、贫血、肾功能损害、感染等。随着我国人口老龄化加剧，MM发生率也逐渐增加，由于其恶性程度较高，若未及时治疗，进展期MM患者中位生存期仅为6个月[6]。化疗为治疗MM主要方式，既往传统化疗方式可有效控制病情进展，但并未显著延长患者生存时间，且易损伤肾脏，效果欠佳[7]。因此，临床需选取更为有效的方案控制病情进展，延长患者生存时间。

近年来，含硼替佐米的化疗方案逐渐应用于MM的治疗中，本研究结果发现，观察组疾病总控制率(93.18%)高于对照组(77.27%)(P<0.05)，2组不良反应发生率比较无明显差异(P>0.05)，可见采用硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松方案治疗新发MM的效果显著，安全性较高。分析原因在于硼替佐米为可逆性蛋白酶体抑制剂，可抑制核因子κB(NF-κB)活性，抑制TNF-α、IGF-Ⅰ表达，进而促使骨髓瘤细胞死亡，同时TNF-α、IGF-Ⅰ含量下降有助于使耐地塞米松的骨髓瘤细胞凋亡，进而提升骨髓瘤细胞对激素耐药性降低，提升药物治疗效果；同时硼替佐米还可与蛋白酶体活性位点苏氨酸结合，抑制肿瘤中相关蛋白酶活性，进而有效抑制细胞增殖相关基因表达，发挥抗肿瘤作用[8]。沙利度胺可通过抑制血管内皮生长因子使新生血管减少，进而降低肿瘤血供，发挥抗肿瘤效果；同时其还可阻断细胞分裂中相关蛋白激酶通路，从而抑制肿瘤细胞生长[9]。地塞米松属于糖皮质激素药物，具有抑制炎症因子、NF-κ释放，促使骨髓瘤细胞凋亡，对MM的治疗十分重要。既往研究指出MM患者细胞免疫功能失衡，表现为CD4+、CD4+/CD8+水平降低，CD8+水平升高，表明细胞免疫在MM的发生、发展中具有重要作用，患者免疫功能受到抑制[10]。本研究中治疗后观察组CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组(P<0.05)，由此说明硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松治疗方案可提高MM患者免疫功能，这可能是观察组效果显著的原因之一。此外，β2-MG可有效预测MM病情发展情况，M蛋白为MM诊断及预后评估的重要指标[11]。本研究发现治疗后观察组血清M蛋白、β2-MG水平低于对照组(P<0.05)，由此进一步证实了硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松治疗新发MM的有效性。

另有研究指出，MM患者由于骨髓浆细胞异常增加，其释放的多种细胞因子可抑制成骨细胞、激活破骨细胞，导致成骨、破骨细胞失衡，进而引发骨痛。BGP、ALP是反映成骨细胞活性的特异性指标；CTX-Ⅰ是反映骨吸收、骨转换的特异性指标，可反映破骨细胞活性[12]。本研究发现治疗后观察组血清BGP、ALP水平高于对照组，CTX-Ⅰ水平低于对照组(P<0.05)，由此说明硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松治疗新发MM可有效改善患者骨代谢情况。分析原因可能为硼替佐米能有效杀死肿瘤细胞，减轻其对成骨、破骨细胞的影响，进而改善骨代谢情况。

综上所述，硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松治疗新发MM的效果显著，可有效控制病情进展，提高机体免疫功能，改善骨代谢情况，且安全性较高。