从治未病角度探讨中西医治疗动脉粥样硬化与卒中预防

李双利，朱燕，樊飞燕，卫宇帆，郭迎树，张运克

(1.河南中医药大学第一临床医学院，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450099；3.河南中医药大学康复医学院，河南 郑州 450008)

中风是导致全球居民死亡的第二大原因和致残的第三大原因[1]，脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中[2]，且缺血性卒中发病率大于出血性中风[3]。《中国脑卒中防治报告2019》指出我国总体卒中终生发病风险为39.9%,位居全球首位[4]。年龄是动脉粥样硬化性疾病和脑卒中发病的重要因素，第七次全国人口普查数据表明[5-6]我国人口老龄化问题日渐突出，卒中的发病率将会逐年提升。动脉粥样硬化是中风的重要病变基础，重视对动脉粥样硬化的治疗对于减少卒中发病率有非常重要的意义。

1 动脉粥样硬化是脑卒中的重要危险因素

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种围绕血管壁脂质积聚的亚急性免疫介导的炎症，由多种危险因素引起，包括高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟，以及许多其他外源性和遗传因素，如遗传、衰老、性别等[7]。血液动力学应力，即湍流，可引起动脉粥样硬化易发区域(动脉分叉)内皮细胞的激活。其形成的病理生理学基础是脂质沉积、内皮功能障碍、炎症和平滑肌细胞(SMC)增殖的复杂相互作用，主要表现为大、中动脉壁上的脂质沉积甚至是动脉粥样硬化斑块的形成。动脉粥样硬化斑块是AS的标志性病变。AS的致病事件与内皮功能障碍和激活、单核/巨噬细胞黏附、激活和迁移、局部氧化应激、脂质沉积、细胞外基质(ECM)合成、平滑肌细胞(SMC)迁移和增殖以及斑块新生血管相关。新生毛细血管的不完全成熟和脆弱促进了斑块内出血，这可能导致斑块不稳定和破裂从而引起血栓事件[8]。

颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS)作为动脉粥样硬化在颈动脉处的表现，是以颈动脉血管壁出现粥样沉积物，致使管壁增厚、管腔狭窄、血管弹性降低为特征的一类疾病，包括颈动脉内膜增厚及粥样斑块，严重者可导致动脉狭窄或闭塞[9]。颈动脉供血区域缺血是颈动脉粥样硬化性疾病出现症状的主要机制。一过性缺血表现为短暂性脑缺血发作，持久性缺血则表现为急性脑梗死[10]。粥样硬化斑块中脂质及结缔组织的含量决定斑块的稳定性及是否易导致急性缺血事件的发生。

大多数中风是由于血流量减少而导致的缺血性中风，其余10%～40%的中风表现为出血性[11]。多数缺血性卒中是由于血栓栓塞导致动脉闭塞，常见的栓塞来源是大动脉动脉粥样硬化和心脏病，而动脉粥样硬化斑块的最常见的位置是颈内动脉和颅内动脉，即动脉粥样硬化是脑卒中的重要危险因素[12-14]。随着人口老龄化的发展、饮食结构变化以及电子产品的衍生导致居民不健康生活方式的流行，动脉粥样硬化危险因素普遍暴露。

《中国脑卒中防治报告2019》指出卒中也是一种可防可控的疾病,早期筛查、积极干预效果显著[4]。因此，做好关于动脉粥样硬化方面的普查和预防工作，加强颈动脉粥样硬化的管理对脑卒中防治至显得尤为重要。

2 治未病思想与卒中预防的关系

治未病，即未病先防，是指在未病之前，采取各种措施，做好预防工作，防止疾病发生。中医虽无中风预防相关学说，但有“中风先兆”之说，刘河间(刘完素)及张三锡等强调“中风症, 必有先兆”，王清任、张锡纯等亦列举过很多中风先兆，提示若出现眩晕、手麻等先兆症状，应注意中风危险因素的提前预防[15]。中医“治未病”思想最早可追溯到《黄帝内经》, 如《素问·四气调神大论》曰:“是故圣人不治已病治未病, 不治已乱治未乱”,《灵枢·逆顺》言:“上工刺其未生者……上工治未病, 不治已病”，《丹溪心法》中曰：“与其救疗于有疾之后，不若摄养于无疾之先”，亦强调了预防调摄重于发病以后的救治。经过历代医家发展，治未病思想逐渐成熟，现在很多中医院也开设了治未病科或者是将体检中心更名为治未病中心。

中医学并无“动脉粥样硬化”的病名，但根据其临床表现，可以归为“眩晕”“头痛”“痴呆”“健忘”“中风”等范畴。中医认为，本病为本虚标实之证，本虚是五脏气血阴阳亏虚,标实则涉及毒、瘀、痰、湿、热、伏邪、浊。痰浊、瘀血、毒邪(热毒)阻滞损伤脉络，日久脉络瘀阻，是其发生的病机。本病发病人群多为中老年人，《素问·阴阳应象大论》曰：“年四十，而阴气自半也，起居衰矣”，肾气不足，无以充养五脏，无以运行血液，日久成瘀；加之经常熬夜，伤及肾阴，肝肾同源，日久导致肝肾阴虚，耗气伤津，血脉不行。现代人饮食不节，脾胃运化失司，不能泌别清浊，膏脂沉积，无法转化排泄，日久成瘀，痰瘀互结，壅滞脉络，发为本病。《灵枢·刺节真邪论》云：“真气者，所受于天，与谷气并而充身者也”，若肾气不足加之脾胃生化乏源或升清化浊功能失调，必将导致机体正气不足，疾病而至。

结合卒中防治工程，治未病即从一开始积极调控脑卒中的危险因素，在调控血压、血脂、血糖等危险因素的同时注意对于体检发现有动脉粥样硬化的人群，尤其是有颈动脉斑块患者，及时干预，从中西医结合角度预防和减少脑卒中的发病。

3 动脉粥样硬化(AS)的西医治疗

动脉粥样硬化性疾病的治疗目的在于防止病变发展并争取逆转、改善症状和降低缺血性脑卒中风险。血脂异常是动脉粥样硬化发生发展最重要的危险因素之一，也是卒中重要的独立危险因素。动脉粥样硬化的前期主要对高危人群进行治疗，以防止将来出现并发症。基本治疗针对可改变的危险因素，如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等，某些引起颈动脉明显狭窄的钙化斑块不能通过药物治疗消退，只能通过颈动脉内膜切除术或颈动脉支架置入术进行机械干预来达到防病治病目的[16-17]。

3.1 他汀类药物治疗动脉粥样硬化

目前，预防心血管疾病的发生，治疗动脉粥样硬化的药物主要集中在控制血脂的药物(如他汀类药物)上。他汀类药物已被证明可以降脂稳定斑块、改善血管张力、抗炎、抗血小板聚集、减轻氧化应激反应等，同时显著降低心血管疾病的发病率和死亡率[18]，且基线风险越高，患者获益越多[19]。一项对个别患者数据的前瞻性荟萃分析得出结论，他汀类药物可以安全地将主要冠状动脉事件、冠状动脉再血管化和中风的5年发病率降低约20%(每降低胆固醇1 mmol/L)[20-21]。但这些药物不能显著降低该疾病的发病率，尽管接受了长期的他汀类药物治疗，但只有大约四分之一(26.8%)的患者达到了他们的目标低密度脂蛋白(LDL-C)水平[22]。若要进一步降低低密度脂蛋白，需要在他汀类药物治疗患者中使用PCSK9抑制剂和依折麦布作为有价值的附加疗法[23]。并且，许多患者对他汀类药物有耐药性或不耐受，如长期口服易引起横纹肌溶解、泌尿系疾病等不良反应而无法耐受完整剂量的他汀类药物[24-25]，因此不能单独使用他汀类药物治疗。David等[26]使用模拟模型比较了3种一级预防用他汀类药物的处方方法，得出结论：关于扩大他汀类药物用于一级预防的指南预计将治疗更多的人，挽救更多的生命，但个人是否受益于长期使用他汀类药物进行一级预防，更多地取决于与药物负担相关的不良作用，而不是他们的心血管风险程度。研究证实联合依折麦布能更好实现降脂目标，使斑块消退更明显，但这无疑又增了患者治疗成本[27]。此外，单独使用他汀类药物仅能降低30%的冠状动脉事件发生率。因此，许多对他汀类药物无反应的患者需要其他非他汀类药物治疗。

混凝土衬砌初凝后可拆模，拆模时应先以坚硬物敲击背面，待模板松动后再考虑进行拆膜。拆模完工后的6～18 h内，应及时养护，养护期宜为14～28 d。

3.2 非他汀类药物治疗动脉粥样硬化

依折麦布是一种非他汀类调脂药物，是第一种也是唯一一种选择性抑制肠道胆固醇吸收的药物;是一种安全、耐受性好、有效的低密度脂蛋白胆固醇降解剂，可以通过抑制胆固醇吸收来降低血脂水平，降低非致命性心脏病发作和非致命性中风的风险。但相关荟萃研究表明[28],它对临床致命性终点几乎没有影响或没有影响。首个随机对照试验证明依折麦布降低LDL-C治疗，可预防年龄≥75岁老年人低密度脂蛋白升高患者的心血管事件，但其纳入了入组前曾发生过卒中的患者，没有证明单独使用依折麦布治疗脑血管事件的有效性[29]。

使用P2Y12抑制剂的强化抗血小板治疗已被证明在稳定斑块侵蚀方面有效[30-31]。目前临床常用的P2Y12抑制剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。但临床上较多病人对氯吡格雷疗效差，进行基因检测一般为慢代谢型。替格瑞洛一般起效快，不受个体基因差异影响，但价格昂贵。

PCSK9抑制剂是一种单克隆抗体，可抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 9(PCSK9)加快胆固醇清除，降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平[32]。研究表明[33-34],在他汀类药物治疗的背景下用依洛尤单抗抑制PCSK9可将LDL胆固醇水平降低至中位数30 mg/dL(0.78 mmol/L)，并降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险甚至导致动脉粥样硬化消退。虽然近几年以依洛优单抗为代表的PCSK9抑制剂在治疗家族性高胆固醇血症、降低LDL-C水平方面疗效确切[35-36]，但需要专业人员进行皮下注射，且需要联合用药，虽效果明显，成本较高，且会发生神经认知事件等不良反应[37]。

尽管抗炎治疗可能是有效治疗AS的保证，但迄今为止，只有少数方法成功用于心血管疾病。对此的一种解释可能是，全身使用强效抗炎药物常常会产生严重的副作用，导致免疫反应失衡或抑制。靶向局部传递和积累更有希望，因为它可以在正确的时间将药物运输到“正确的”斑块[38]。Flores等人[39-40]通过应用纳米药物来促进动脉粥样硬化炎症解决和组织修复，揭示了纳米颗粒是具有预防动脉粥样硬化性心血管疾病潜力的治疗新策略，但未应用于临床。

4 治疗动脉粥样硬化常用中药类型

在中国,中草药(CHM)长期以来一直用于治疗动脉粥样硬化的并发症,如心绞痛、心肌梗死和中风,效果明显。中医药通过多重机制治疗动脉粥样硬化疗效确切，副作用少，因此，越来越得到人们认可。若能利用中医药优势，在血脂升高或动脉斑块刚形成之时开始干预治疗，利用中药减毒增效优势减轻西药副作用，长期服用可预防颈动脉及全身动脉硬化，有良好效果。常用中药类型如下。

4.1 活血类药物

狄培琰等[41]通过对治疗动脉粥样硬化的中药处方进行中药频次分析发现，治疗动脉粥样硬化的高频药物中多以活血化瘀中药以及补虚药使用最多。潘杨等[42]总结其机制主要表现在调节血脂、保护内皮功能、抑制炎症反应等方面。杨静等[43]总结了益气活血化痰中药在脑梗死合并CAS、高血压合并CAS、冠心病、下肢动脉硬化闭塞症等治疗的研究，证实益气活血化痰类中药联合西药治疗，疗效大多优于西药他汀类单独治疗及中药单独治疗，且其副作用较少，安全性较高。国医大师朱良春治疗颈动脉粥样硬化时注重痰瘀同治,除常用的健脾祛瘀化痰的草木类药物以外,可适当加入搜风通络之力较强的虫类药物,加强祛瘀通络之力，在临床收到良好效果[44]。

4.2 健脾类药物

裴宇鹏等[45]从中医治未病角度提出了“痰瘀论治、健脾为要”的治法新理论体系，亦值得参考。远佳瑶等[46]着眼病变早期,认为脾不散精是始动环节,陈气是病理产物和致病因素,陈气聚而不散,损伤血脉形成脉积，治疗上强调早期干预是延缓或逆转病情进展的关键,健脾除陈为基本治则，痰瘀同治应贯穿全程，阐释糖尿病早期动脉粥样硬化的中医理论内涵和防治新思路。周学文[47]提出“以脾论治，内清外柔”治疗AS的学术观点，亦是治疗血脂异常和AS的有效途径。

4.3 化痰降浊类药物

中医认为水谷精微由清化浊，变生痰浊，留滞脉络之中，凝聚成块，是动脉粥样硬化发生的重要因素。王剑[48]通过家兔模型证实瓜蒌薤白半夏汤可减轻动脉粥样硬化病变。王红松[49]研究证实半夏白术天麻汤对小鼠动脉粥样硬化主动脉斑块形成有一定的干预作用。半夏、天麻能够延缓衰老，治疗动脉粥样硬化。

5 中药抗动脉粥样硬化的现代机制

中医中药对动脉粥样硬化的治疗具有独特的优势及特色，多通过化痰泄浊、活血化瘀、清热解毒等治法进行治疗。临床常用的治疗动脉粥样硬化的单味中草药，包括丹参、黄芪、山楂、泽泻、当归、大黄、川芎、决明子、何首乌、水蛭、半夏、红花、赤芍等，这些药物主要机制可能包括抗炎和抗氧化活性，抑制氧化应激，抗凋亡活性，激活NO信号通路，抑制胆固醇合成，增加粪便胆汁酸排泄并下调脂肪生成酶的产生，以及抑制平滑肌细胞的增殖和迁移等[8,50]，阐明了中药在治疗动脉硬化方面可以达到内外兼顾、稳斑防变的目的[51]。

5.1 从脂代谢角度改善动脉粥样硬化

耿秀超[52]运用数据挖掘和网络药理学研究方法,探讨中医药在血脂异常治疗中的组成规律和作用机制,研究发现,核心药组“山楂、泽泻和决明子”的作用机制主要通过干预三羧酸(TCA)循环、脂质代谢、脂肪酸降解等调节血脂相关的关键信号通路而发挥调节血脂作用。决明子具有清肝明目、润肠通便的功效，临床亦经常用于降脂、抗动脉硬化治疗。相关研究表明[53]决明子正丁醇提取物具有明显的降血脂作用,能显著降低高脂血症小鼠血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)。近年来也发现皂苷类提取物具有明显的降脂作用, 孙伟等[54]发现人参总皂苷作用机制可能与肠道菌群有关，冯彦[55]总结了柴胡及其类方通过抑制脂质吸收、减少合成、促进转运和排泄等方式降低血脂，抗击动脉粥样硬化的作用。实验表明[56]黄芪总皂苷、当归挥发油对动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠的脂质代谢都有一定的干预调节作用。

5.2 从抗炎角度改善动脉粥样硬化

邵静等[57]通过实验研究证实含有黄芪、葛根、半夏、水蛭等主要成分的自拟消溶稳斑方通过上调AMPK/SIRT1通路中AMPK磷酸化水平及SIRT1的表达,发挥其抑制斑块炎症反应,减少泡沫细胞及脂质沉积,保护血管内皮,稳定易损斑块,延缓动脉粥样硬化进展的作用。黄芪为常用的补气药,近年来有较多的研究[58-60]证明黄芪中的黄酮类成分有抗炎、清除自由基等药理作用。

5.3 从血管内皮和血流动力学角度改善动脉粥样硬化

管壁增厚、管腔狭窄、血管弹性降低为AS的重要特征。研究显示[61]陈皮、半夏能够有效抑制动脉血管内膜增厚，且随着剂量的增加抑制逐渐增强，动脉血管内膜增厚的程度逐渐减轻。中药复方可以通过改善血管内皮功能修复血管剪切力来改善动脉粥样硬化[62]：当归补血汤见于李东垣的《内外伤辨惑论》，有活血益气之功效，能显著促进内皮细胞功能，保护受损的血管内皮细胞[63-64]。通窍活血汤是清代医家王清任的名方之一，有研究表明[65]加味通窍活血汤不但能显著改善患者椎动脉和基底动脉血流速度，还能改善血流量和管壁剪切力等较为客观反映血管情况的血流参数，以此可以延缓动脉粥样硬化发展。

5.4 信号通路研究

随着网络药理学研究的兴起，可以通过数据更加直观地表明一些中药复方与AS的关联性，印证了中药治疗AS是多成分、多靶点、多途径相互作用的结果。狄培琰等[41]通过数据挖掘分析得出常用治疗AS的药对及用药规律，通过分析核心药对红花-桃仁-当归得出结论，其活性成分主要通过干扰SRC、JUN、CASP3、MAOA等靶点及调节细胞凋亡、血小板聚集(堵塞形成)、神经元受体、炎症相关信号通路等来治疗动脉粥样硬化。一项关于黄连解毒汤治疗AS的潜在分子机制研究发现[66]其活性成分主要涉及到核糖体通路、病毒致癌通路、参与细胞周期通路、雌激素信号通路等干预AS形成。张盟等[67]通过对四物汤的研究亦证实了中药治疗AS多靶点的存在。赵国梁等[68]通过对补阳还五汤的研究证实其主要通过红花、黄芪所含有的3个关键成分槲皮素、木犀草素和山柰酚，以及Toll样受体信号通路、NF-κB信号通路、T细胞受体信号通路发挥抗炎症反应机制,达到抗动脉粥样硬化的作用。

综上，中医药治疗动脉硬化疗效确切，现代机制研究正在稳步向前，从中医未病先防角度做好动脉粥样硬化的治疗，对于预防卒中发病真实可行，中医弥补了西医治疗动脉粥样硬化作用单一的缺点，能够从整体出发，辨证论治，全身调节，值得推广。

6 关于卒中预防的建议

6.1 做好卒中筛查及卒中教育工作

虽然近年关于卒中防治的知识不断普及，但社区人群对卒中的辨别能力和急救意识仍然有待提高，患者及家属不能够在发病之初及时识别，导致延误病情[69]。如果能在时间窗内采取及时有效的溶栓治疗,可明显降低神经功能的受损程度,改善患者的预后。

卒中筛查调查是预防卒中的重要策略。做好卒中筛查及卒中教育工作，能提高居民对卒中的警觉意识，减少院前延误时间，争取更多救治时间。一项关于上海某地区脑卒中患者的调查研究表明[70]，做过卒中筛查工作的急性缺血性卒中患者与未做过筛查的患者相比，有较轻的发病情况、较短的 DNT和较长的存活寿命。在中国37个城市的62 家医院进行的一项研究中院前延误的中位时间为15 h[71]。我国西部城市的一项研究表明[72]，只有17%的中风患者知道中风的初始症状，只有19%使用紧急医疗服务，约33%的中风病例没有被救护车医生正确诊断。这些数据清楚地表明，迫切需要教育计划来促进中风的早期识别和快速的医疗反应。

做好卒中教育，要提高对轻型卒中或不典型卒中的识别能力，有研究表明[73]卒中教育对中风急救有意义。第七次中国人口普查显示[5-6]，人口老龄化问题日益突出，众所周知，中风风险随着年龄的增长而增加，影响老年人群危及生命的事件数量最多。预计未来几十年的预期寿命会更长，加强老年人口对卒中常识的普及刻不容缓。鉴于老年人信息闭塞、不会上网等特点，可以通过电视公益广告、社区宣传标语、社区健康知识有奖竞答活动、社区志愿者上门服务等措施提高老年人卒中防范意识，提高对中风症状和危险因素的认识，识别中风后必将动脉粥样硬化须立即采取的行动。

6.2 将动脉粥样硬化筛查纳入卒中预防体系

技术的进步使得动脉粥样硬化斑块的成像、获取和局部治疗成为可能。目前评估颈动脉病变的技术主要有超声、计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)。对于颈动脉粥样硬化的筛查应用最为广泛且便捷的是颈动脉超声检查，能够识别颈动脉斑块大小、数量、有无狭窄及斑块性质。若能前瞻性地将有颈动脉斑块的人群特别是发现易损斑块的人群，纳为卒中预防对象，提高对AS的认识，通过降脂治疗使易损斑块逆转并降低主要不良脑血管事件的发生风险，从一开始预防缺血性脑卒中的发生，或者是对这些重点人群着重进行卒中相关知识的普及和培训，在卒中识别和预防上面将会大大提高效率，减轻后遗症，将会对我国卒中建设工作带来不小的帮助，同时也能减轻医保负担。

6.3 日常做好卒中预防

首先要重视危险因素预防调控，高血压、糖尿病、血脂异常、超重和肥胖、缺乏锻炼、饮食和营养等是心脑血管疾病的主要危险因素[74-75]，针对有基础病的高危人群及有家族史的老年人，应定期体检，查颈动脉彩超了解有无内膜增厚或斑块形成，早发现早治疗，对卒中防治有较为深远的意义。其次，可以依据中医药食同源理论，日常气血亏虚可进食山药红枣粥等，阴虚可用麦冬、枸杞泡茶，血虚、怕冷可食用当归生姜羊肉汤等调理机体功能，预防疾病发生的目的。再者，中老年人日常活动可选择太极拳、太极剑、太极扇、八段锦、五禽戏等传统运动;晚上可选择中药泡足疗法,促进血液循环、缓解下肢动脉硬化症状。现代人生活节奏较快，对于有颈动脉粥样硬化的人群或血脂高的人群，可通过专业中医师开具中药处方、日常采用中药代茶饮的方法延缓动脉粥样硬化进展，不拘于时间、地点，皆可服用，较传统的煎药方式更容易被大众所接受和推广。

本文通过中医治未病思维模式，对中西医结合新模式推动卒中建设的完善、卒中预防工作进行探讨，中医弥补了西医治疗脑卒中、动脉粥样硬化作用单一的缺点，能够从整体出发，辨证论治，全身调节，希望对我国卒中预防事业及其他动脉粥样硬化性疾病的预防提供新思路。