帕金森病肾虚血瘀证的生物学基础探讨*

王 鹏，李 敏，王 亮，陈 旸，李绍旦，杨明会

(1.中国人民解放军总医院中医医学部，北京 100048；2.解放军总医院研究生院，北京 100853)

帕金森病(parkinson's disease，PD)是一种好发于中老年人群的难治性神经退行性疾病。目前对该病的发病机制仍不明确，临床缺乏有效的治疗手段[1]，其中年龄是PD发病率的正相关因素，流行病学调查显示，65岁以上人群PD的患病率为2%～3%[2]。随着老龄化社会的到来，PD的发病率、患病率、致残率呈明显上升态势，已成为我国老龄化社会的重大公共卫生健康问题[3]。因此，寻找防治PD的有效策略具有较为重要的意义。

1 帕金森病的中西医发病认识

1.1 帕金森病现代医学机制研究

PD为难治性疾病，其发病机制复杂，目前已明确的是PD与中脑黑质多巴胺能神经元缺失和功能障碍关系密切。此外，中枢多巴胺能神经系统和胆碱能系统失调也与PD的发生有关，随着研究的不断深入，PD的病理机制逐渐被发现[4]。路易小体是PD的主要病理学标志，错误折叠的α-突触核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)作为路易小体的主要组成部分，在PD发病进程中发挥了重要作用，是疾病进展过程的中心环节[5]。

PD现有的发病机制包括α-Syn调控异常、泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-protea-some system，UPS)功能异常、免疫和神经炎症等，其中α-Syn生成增多和UPS、自噬-溶酶体系统(autophagy-lysosome system，ALS)两大降解网络系统功能低下是导致路易小体形成的主要原因。由于α-Syn的聚集，诱导了免疫和神经炎症的激活，既可造成多巴胺能神经元发生退行性病变，也可导致UPS功能异常和神经元轴突损伤。而UPS功能异常、免疫和神经炎症以及细胞自噬功能紊乱等，亦可引起α-Syn的异常聚集，上述过程引起脑组织损伤的恶性循环，最终导致PD的发病与加剧[6-9]。

此外，铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化损伤诱导的细胞死亡，常认为铁死亡与氧化应激、铁离子失衡、氨基酸代谢异常相关，与PD的生理病理进程有着相似之处。α-Syn和二价铁离子及三价铁离子均有很强的结合力，且在细胞中铁离子增多可以促进α-Syn聚合[10]。

1.2 帕金森病中医病因病机研究

PD临床以静止性震颤、姿势平衡障碍、运动迟缓和肌僵直运动症状为主。《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》中将PD的中医病名归为老年颤证，并指出该病的诱因包括感受外邪、中毒或脑部病变，证候分型为痰热风动证、血瘀动风证、气血两虚证、肝肾不足证、阴阳两虚证[11，12]。PD作为一种退行性疾病，其病因多样，近年来诸多学者对其开展了深入的研究。李梦頔等[13]认为，PD的基本病机为气虚络瘀，指出气虚是该病的发病基础，瘀血、气滞和痰浊是引起脉络瘀阻的原因。邱朝阳等将PD的核心病因归结为毒损脉络，认为气滞、痰湿、瘀血等为毒邪，引起脉络瘀阻，又因肝、脾、肾三脏亏虚，脉络空虚，虚毒夹杂，损伤脉络，导致发病[14]。张杰等认为，PD的发病基础为肝肾亏虚、筋脉失养，痰浊、瘀血等内生之邪是核心病机，总体上属本虚标实之病[15]。总结来看，当代医家多认为PD以五脏亏虚为本，痰浊、瘀血等标实阻滞脉络所致。

笔者研究团队基于中医基础理论，总结历代医家经验，吸纳现代医学研究成果，根据多年临床实践体会，结合肾-脑经络相连、功能相关、病理影响等理论，认为PD的病位在脑、根本在肾，并提出PD肾虚血瘀的发病观[16]。笔者在此基础上，拟进一步对PD肾虚血瘀证的生物学基础进行探讨，以期丰富中医对PD的认识和治疗手段。

2 帕金森病与肾虚血瘀证的相关性研究

PD以静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势步态异常为主要临床表现，以多巴胺能神经元变性缺失、路易小体的形成为病理学标志[4]。宏观辨证与微观辨证相结合，笔者认为该病的中医核心发病机制当与肾虚、血瘀有关。

2.1 肾虚与帕金森病

2.1.1 肾精是脑髓化生的基础 肾为先天之本、生命之源，肾精能够促进机体的生长发育，并维持组织、器官正常结构和功能[17]。《素问·六节脏象论篇》：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”肾主封藏，五脏六腑之精皆归于肾而藏之。《素问·阴阳应象大论篇》：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生骨髓。”《灵枢·经脉》：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”肾精是人一身之本，是人生长发育的物质基础。《中国医药汇海》认为：“人之才力均出于脑而脑髓实由肾主之。肾生精髓生骨……即输精入脑之所。人只知脑力足则才智精力从生而不知所以生者在肾……脑髓生于肾精”[18]，进一步揭示了肾精是脑髓化生的物质基础，肾精足则髓海充。《医林改错·脑髓说》曰:“精汁之清者化而为髓，由脊骨上行入脑，名曰脑髓。盛脑髓者，名曰髓海。[19]”肾精充则循脊入脑化为脑髓，精髓之气汇聚于脑。因此，脑与肾在生理上相互联系，是肾精化髓所汇聚并发挥功能之所。

2.1.2 肾精亏虚是帕金森病的生物学基础 肾中精气的盛衰变化在人体生、长、壮、老、已生命过程中发挥着重要作用。《素问·上古天真论篇》曰：“丈夫……五八，肾气衰，发堕齿槁。六八，阳气衰竭于上，面焦，发鬓颁白。”因此“人始生，先成精”，反之肾气衰则人始衰，说明肾虚是PD好发人群的体质特征。《素问·逆调论篇》云:“肾不生则髓不能满。”《医学从众录》:“肾主藏精，精虚则脑海空虚而头重”，说明肾主骨生髓，脑为髓之海，脑的生理功能依赖于脑髓的充养，髓海充盈则人活动正常、身体轻盈、有力。《灵枢·海论》曰:“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”肾精不足，髓海不充则神明不主，从而出现头重眼花、脑转眩冒、倦怠嗜卧、运动功能异常等。研究表明，中医之脑髓的现代生物学基础是脑内神经元和神经营养因子，髓海不足的病理基础则为脑内神经元的缺失和神经营养因子的不足[20]。帕金森病患者以脑内多巴胺分泌不足、黑质多巴胺能神经元变性、缺失为典型特征，从微观辨证与现代生物学基础角度，可将其归结为髓海不充。《素问·逆调论篇》指出：“肾不生则髓不能满。”髓海不充本于肾虚不能生髓。因此，肾虚的生物学基础为大脑多巴胺能神经元变性、缺失和多巴胺分泌减少。

2.2 血瘀与帕金森病

2.2.1 气血以流，精血同源 血是构成人体生命活动的基本物质之一，其生化是以水谷精微为基础，多脏腑协调而成。《诸病源候论·虚劳病诸候下》中提出：“肾藏精，精者血之所成也”[21]，《景岳全书》也有“血即精之属也”[22]，均说明肾精是血化生的物质基础。同时，由于肾精亦有赖于后天水谷精微的充养，肾精与血同出一源且相互滋生为用，故有精血同源之说[23]。脉道通利、心气充盈、脾气健运等是血液正常运行的基础。《素问·生气通天论篇》云：“气血以流，腠理以密，如是则骨气以精……长有天命”，气血运行通畅，腠理致密，是人骨骼强健、精强有力的生理基础，亦是长寿的基础。《伤寒论纲目》云：“大抵气血俱虚，不能荣养筋骨，故为之振摇，而不能主持”[24]，气血亏虚则筋骨无以为养，临床发为头振摇而不能自制。大抵皆因骨髓需要肾精的化生以充养，气血亏虚日久，势必引起肾精亏耗，髓海不足，而致“骨枯髓减”，筋骨不能养。

2.2.2 血瘀是帕金森病的生物学基础 《素问·生气通天论篇》有：“阳气者，精则养神，柔则养筋”“气血以流，腠理以密，如是则骨气以精”，指出阳气既是神明之主，又是推动和促进血液运行的原动力。《灵枢·天年》云：“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈惰，故好卧。”《素问病机气宜保命集》云：“……五十岁至七十岁……血气凝泣。”随着年龄的增加，肾精日渐虚衰，则精不化血，血液乏源、脉道空虚，周身难以得到营养滋润；精不足则无以化气，肾阳亦出现偏衰，推动温煦无力，从而导致气血滞涩，运行不利，血涩则脉不通易发为瘀血。《灵枢·邪客》指出：“邪气恶血，不得留住，留则伤筋络骨关节，不得屈伸，故拘挛也。”邪气与气血相凝结发为瘀血，聚集于筋骨脉络，导致肢体拘挛，活动受限。

现代医学将血液成分异常、微循环障碍和血液流变学的改变归为血瘀范畴。PD好发于中老年人群，该群体血液成分改变，其中红细胞电泳出现加快现象引起血沉增加，导致血液黏稠度升高，血液流变学出现黏、浓、凝、聚改变，影响微循环功能，形成血瘀[25]。此外，产生的瘀血会影响血小板活化基因表达，引起血小板聚集，使得血液黏稠度升高，易出现血栓等风险[26]。以上说明血瘀同肾虚一样，是PD好发人群的基本体质特征。

根据还原论，PD的发病与α-Syn聚集、路易氏小体形成及铁离子沉积有关，基于微观辨证，此有形之邪可归于瘀的结构还原基础。研究发现，铁沉积可使得细胞氧化损伤加剧，从而加速神经元的凋亡损伤，二者在病理进程上相互促进，即“虚”和“瘀”在病程上相互促进，相互影响[27]。

氧化应激反应相关代谢过程会诱发凋亡级联反应，造成神经元的凋亡和损伤，还可引起铁沉积，加剧多巴胺神经元铁死亡进程，是PD发病机制中重要的下游病理过程。神经炎症反应会破坏正常组织，导致多巴胺能神经元炎性损伤，二者相互影响，对α-Syn聚集、路易氏小体形成及铁离子沉积等过程有重要影响[28，29]。

现代病理机制研究发现，炎症和氧化应激反应是引起血瘀的重要因素，在PD发病过程中，血瘀是其病理进程中不可忽视的一环，既是由于血液流变学改变是PD患病人群的基本体质特征，也是由于引起PD的路易氏小体及铁离子沉积是“瘀”的具象化表现[30]。因此，基于血液流变学改变与瘀的关系，笔者认为PD血瘀的生物学基础是α-Syn聚集、路易氏小体形成及铁离子沉积。

3 结语

PD的“肾虚血瘀”核心发病机制是笔者及研究团队基于长期临床实践、总结历代医家学术思想，从宏观与微观辨证角度对其进行再认识，并结合临床病理改变及辨证论治疗效反馈所提出的，可为中医药防治神经退行性疾病提供新思路和新方法。