炎症性肠病合并贫血的诊治进展

杨欣怡 阳惠湘

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。贫血是IBD 患者常见的合并症，发病率高达74.0%，总体患病率约24%[1]。贫血不仅会影响患者的健康相关的生活质量、工作能力和认知功能，还会增高CD 相关并发症或手术的风险[2]。最新版的欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）共识建议IBD 患者必须在诊断时筛查贫血并定期进行贫血的评估[3]。尽管IBD 合并贫血的概率较高，但是大部分患者直到IBD 确诊后数月才针对贫血进行评估，且有50%的贫血患者未明确贫血的病因；部分患者甚至没有在诊断贫血后立即开始针对性治疗[4]。因此，IBD 合并贫血的诊断、治疗和监测对于IBD 患者的综合诊治非常重要，本文就这方面的研究进展作一综述。

1 贫血的诊断及IBD 合并贫血的特点

世界卫生组织发布的贫血的诊断标准为成年男性外周血血红蛋白（Hb）水平＜130 g/L，成年非妊娠女性外周血Hb＜120 g/L。Blumenstein 等[5]发现大多数IBD 患者的贫血程度为轻中度，15%的患者为重度或极重度贫血。女性和疾病活动是IBD患者合并贫血的重要影响因素[6]。IBD 患者中最常见的是合并缺铁性贫血（IDA），其次是慢性病性贫血（ACD）。此外，IBD 合并贫血的病因还涉及遗传、免疫和药物等方面。

2 IBD 合并不同病因的贫血

IBD 患者发生贫血常涉及肠道失血、营养物质摄入减少或吸收不良，以及炎性反应、免疫、遗传和药物等多种因素，其中遗传和免疫因素容易被掩盖和忽略。全面了解贫血的病因对于患者最佳治疗方案的制定非常重要。

2.1 IBD 合并营养性贫血

营养性贫血是指因缺乏造血所需的营养物质，如铁、叶酸、维生素B12等，使红细胞生成不足，导致造血功能低下的一类疾病。IBD 患者发生的营养性贫血主要包括IDA 及巨幼细胞性贫血（MA）。

2.1.1 IDA IDA 是指由缺铁引发的小细胞低色素性贫血，在IBD 患者中较为常见。目前的报道指出IBD 患者中IDA 的患病率为36%～90%[7]。IBD患者发生IDA 可能与肠道溃疡表面持续失血、铁摄入减少或肠道术后继发的铁吸收障碍有关。

ECCO 共识将IDA 定义为在无活动性炎性反应的患者中血清铁蛋白＜30 μg/L；而当存在炎性反应时，血清铁蛋白即使高达100 μg/L 也不能排除IDA。可溶性转铁蛋白受体（sTfR）水平和转铁蛋白饱和度（TSAT）受炎性反应的影响较小，可以准确反映铁代谢状态[8]，高sTfR 水平及sTfR/铁蛋白的对数＞1.4 有助于诊断IDA[9]。IBD 患者在确诊IDA 后应立即补铁，使Hb 恢复至正常值，补足铁储备。应综合患者的症状、贫血程度、Hb 水平降低速度和潜在不良反应来决定补铁途径（口服或静脉）以治疗IDA。未被吸收的铁可能会改变肠道微生物群，升高肠道病原体的水平，加剧肠道炎性反应，因此补铁时需注意患者是否正在使用抑酸剂、H2受体抑制剂、质子泵抑制剂等影响铁吸收的药物[10]。连续评估患者补充铁剂的疗效十分重要。对于口服铁剂反应不佳的患者，可选择静脉铁剂[11]。

2.1.2 MA MA 是指由于缺乏DNA 合成所必需的维生素B12和叶酸导致红细胞DNA 合成障碍，使成熟红细胞的细胞核和细胞质成熟不同步引发的贫血。研究发现，既往有回肠切除手术史且切除长度＞20 cm 的CD 患者更易缺乏维生素B12，而UC 患者中维生素B12缺乏症的患病率较低，与普通人群相当[12]。维生素B12缺乏的原因包括饮食限制、胃肠道疾病或肠道切除术后吸收减少、瘘管形成、小肠和回肠近端细菌过度生长、饮食不耐受等。叶酸缺乏同样是在CD 患者中更常见，患病率为22.2%，而在UC 患者中仅为4.3%[13]。除叶酸的需要量增多外，饮食摄入不足、维生素B12缺乏、合并外周血红细胞破坏或造血功能异常均会导致叶酸缺乏[14]。

IBD 患者应至少每年检测1 次维生素B12和叶酸水平，当血清维生素B12的水平＜200 pg/mL 时可确诊维生素B12缺乏症[15]；此外，还可以通过测定同型半胱氨酸或甲基丙二酸水平确诊，两者诊断维生素B12缺乏症的敏感度和特异度均较高[16]。治疗IBD 合并MA 的关键是去除病因和补足叶酸、维生素B12。通常叶酸和维生素B12缺乏症可通过口服给药治疗，对于有明显神经系统症状、依从性不好或广泛胃肠切除术后的患者，应考虑维生素B12肌肉注射给药。对于回肠切除长度＞20 cm的患者必须终身补充维生素B12[17]。

2.2 IBD 合并遗传性贫血

遗传性溶血性贫血是指由于基因突变导致红细胞自身出现异常而遭到破坏引发的贫血。这种异常涉及红细胞膜、红细胞酶和Hb 等多方面。

2.2.1 珠蛋白生成障碍性贫血 珠蛋白生成障碍性贫血又称为地中海贫血、海洋性贫血，是一组常染色体隐性遗传病，其特征是当16 号染色体或11号染色体上编码珠蛋白链的基因发生突变或缺失时，会造成α、β 珠蛋白链生成不平衡，导致Hb 生成减少或缺乏，使机体出现不同程度的慢性贫血。临床上以α 和β 地中海贫血多见，表现为小细胞低色素性贫血。一项意大利南部的调查结果显示，地中海贫血占总体IBD 合并贫血患者的6.7%[18]。全球人口中1%～5%为地中海贫血基因携带者，主要分布于地中海地区、东南亚地区、印度及中国南方地区[19]。在中国南方，发病率较高的地区包括广东、广西、云南等省，各地报道的地中海贫血基因缺陷率为2.5%至20%[20]。一项亚太地区的研究发现，中国南方的IBD 发病率高于北方[21]，但中国尚无IBD 合并地中海贫血的相关报道。

重型地中海贫血往往发病较早，依赖规律输血和祛铁治疗，而地中海贫血基因携带者常无症状，Hb 水平为100～130 g/L，平均红细胞体积为65～75 fL[22]，一般情况下无需特殊治疗。目前筛查地中海贫血最重要的指标是血红蛋白A2（HbA2）, 该指标一般在α 地中海贫血患者中降低，在β 地中海贫血患者中升高，但最终确诊地中海贫血还需要进行基因分析。地中海贫血患者在补铁治疗前应明确机体的铁代谢状况，如发生铁过载可能会造成肝纤维化、蛋白尿和肾功能衰竭[23]。

2.2.2 葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）是参与磷酸戊糖旁路产生还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的关键酶。在蚕豆、药物、感染等因素诱发下，G6PD 缺乏症患者可发生急性溶血性贫血，其属于X 连锁不完全显性遗传病。在全世界约有4 亿例G6PD 缺乏症患者，在中国主要分布在长江以南地区，广东省人群G6PD 缺乏症基因携带率约为7.32%。既往曾有IBD 患者合并G6PD 缺乏症的报道，但目前尚不清楚该疾病是否与IBD 的易感基因、疾病严重程度有关[24]。

2.3 IBD 合并ACD

ACD 又称为炎症性贫血，是慢性病中主要由炎性反应机制引发的贫血，是IBD 患者贫血的重要原因[25]。目前认为ACD 是TNF、IL-1、IL-6、干扰素-γ（IFN-γ）等促炎细胞因子引发免疫失调后，直接或间接地限制红细胞生成、增强吞噬作用、缩短红细胞寿命而导致的贫血，涉及的机制包括炎性因子诱导铁调素过表达，从而减少肠道铁吸收和网状内皮系统铁释放，以及炎性因子诱导的骨髓重编程。骨髓重编程一方面可以抑制红细胞增殖和成熟，另一方面可减少肾促红细胞生成素（EPO）释放、干扰信号转导并下调EPO 受体表达，使红细胞生成减少的同时形成“EPO 抗性”。结合以上机制，ACD 可表现为功能性铁缺乏，指机体将铁储存在骨髓巨噬细胞及回收衰老红细胞的肝、脾巨噬细胞中，并非绝对性铁缺乏，而是一种铁分布紊乱[26]。然而，长期反复发生炎性反应会显著降低铁的吸收，从而导致绝对性铁缺乏。

当患者处于炎性反应状态时，如果血清铁蛋白＞100 μg/L 且TSAT＜20%，则考虑存在ACD 和功能性铁缺乏。ACD 本质上是由于持续性炎性反应改变了铁代谢、红细胞生成和红细胞寿命，所以最重要的是进行病因治疗，诱导炎性反应完全缓解。对于重度贫血、静脉补铁治疗无反应、EPO水平低或积极抗炎治疗无反应的IBD 患者，重组人红细胞生成素（rEPO）可在治疗ACD 的同时作为辅助疗法抑制炎性反应[27-28]。

2.4 IBD 合并免疫相关性贫血

2.4.1 自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是由针对红细胞的自身抗体介导的导致红细胞过早被破坏的一组获得性疾病，可继发于淋巴瘤、感染和药物治疗。AIHA 在CD 患者中较少见，在UC 患者中的发病率为 0.2%～1.7%，高于普通人群，多发生在炎性反应活动期，可以随着病情的稳定而缓解[29]。AIHA 可能的发病机制是结肠细胞和红细胞表面的抗原发生交叉反应后产生了红细胞自身抗体。

当IBD 合并贫血患者有溶血证据、直接抗球蛋白试验阳性且排除其他病因时，可以诊断 AIHA。诱导缓解是治疗IBD 合并AIHA 的关键，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗相较于单用激素的治疗效果更好。环孢素、英夫利西单抗和结肠切除术可用于治疗难治性患者[30]。因此，当IBD患者炎性反应控制不佳或药物治疗无效时，选择全结肠切除术可同时治疗IBD 和AIHA，无需再进行脾切除术。如排除活动性炎性反应后AIHA 仍存在，则考虑为原发性AIHA。

2.4.2 再生障碍性贫血 再生障碍性贫血（AA）是一种伴有骨髓造血功能衰竭的临床综合征。AA的症状包括骨髓发育不良、全血细胞减少、贫血、出血和感染。大部分AA 与T 细胞介导的造血细胞抑制有关，免疫治疗后可达到血液学缓解。以往报道中AA 合并UC 较常见，可能是因为UC 与AA有特定的人类白细胞抗原基因，其调控的TNF-α、IL-1 等细胞因子引起了免疫功能障碍[31]。对于CD合并AA 的发病机制，除了两者可能有共同的免疫异常外，还可能与CD 风险相关基因（Nod2 基因）突变改变了NF-κB 介导的造血干细胞发育，以及中性粒细胞功能障碍导致肠道慢性感染，从而促进CD 发生等机制有关[32]。CD 合并AA 的药物治疗效果往往不理想，同时增高了手术风险，患者预后较差。

2.4.3 骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征（MDS）是一种以骨髓造血功能障碍和外周血血细胞减少为主要特征的先天性或获得性造血干细胞疾病，发展为急性髓性白血病的风险较高。研究表明，IBD 患者MDS 的患病率高于普通人群，以贫血为主要表现，但尚不能确定两者的因果关系，可能与具有共同的免疫异常、染色体异常、中性粒细胞吞噬功能下降等有关[33]。当IBD 患者出现中重度贫血、血小板减少或三系（红系、粒系和巨核系）细胞发育不良时应考虑合并MDS，宜尽早行骨髓活体组织检查以明确诊断并调整治疗方案。IBD 合并MDS 时病情复杂，治疗难度大，预后较差，整体预后主要取决于MDS 的治疗[34]。

2.5 IBD 药物相关性贫血

美沙拉嗪是治疗IBD 的一线药物，有研究报道UC 患者可在初次使用美沙拉嗪后数月至数年内发生AA，排除其他因素，可能是美沙拉嗪通过激活T 细胞或者药物本身的毒性抑制了造血干细胞功能[35]。抗胸腺细胞球蛋白、环孢素和粒细胞集落刺激因子可有效治疗IBD 合并AA。柳氮磺吡啶（SASP）也是一种可用于治疗IBD 的抗炎药物，由5-氨基水杨酸（5-ASA）和抗生素磺胺吡啶组成。SASP 可抑制还原叶酸载体，降低血清中叶酸水平，进而导致患者合并叶酸缺乏性MA。因此，治疗期间必须补充叶酸，以维持足够的叶酸水平。G6PD缺乏症患者使用SASP 更易引发溶血，这与其代谢物磺胺吡啶有关[29,36]。

免疫抑制剂包括：（1）硫唑嘌呤（AZA），是一种治疗IBD 常用的免疫抑制剂，可维持缓解，预防CD 患者术后复发，提高生物制剂的疗效。骨髓抑制是目前AZA 较常见且较严重的不良反应，主要包括白细胞减少、粒细胞缺乏和贫血，但治疗剂量AZA 导致的骨髓抑制大多数可逆，且程度较轻，经停药或相应处理后可恢复。（2）甲氨蝶呤（MTX），是治疗IBD 的二线药物，在治疗IBD时表现出较好的抗炎作用，其结构上与叶酸相似，是二氢叶酸还原酶的强抑制剂，可阻断叶酸的代谢，间接抑制嘌呤合成，导致叶酸缺乏和MA[37]。

3 IBD 合并贫血的监测

贫血的监测应根据IBD 的疾病严重程度和活动度定期进行。对于有活动性炎性反应的患者应至少每3 个月进行1 次贫血评估，而对于全身炎性反应程度较轻或处于缓解期的患者，筛查间隔可以延长至6～12 个月。对于正在接受持续纠正贫血治疗或接受过广泛小肠切除术的患者，评估贫血的重要指标（如铁蛋白和TSAT）的准确度往往 降低。

4 总结

贫血是IBD患者常见的合并症。一旦确诊贫血，即使是“无症状性贫血”也会对患者的生活质量和药物治疗效果产生重大影响。虽然IBD 患者常合并IDA 或ACD，但也会同时合并遗传、免疫等其他病因的贫血，容易造成漏诊。常用的IBD 治疗药物会影响红细胞的产生和代谢。只有全面认识并及时纠正IBD 患者的贫血，才能更好地综合诊治IBD，提高患者的生活质量并改善预后。