幽门螺杆菌感染相关异时性胃癌的研究进展

孙 婷 柯希权 王启之

世界范围内约有50%的人口感染幽门螺杆菌（Hp），这是导致胃癌发病的重要原因；Hp 感染可能会导致慢性胃炎、萎缩性胃炎（AG）、肠上皮化生（IM）、异型增生，进而引发胃腺癌[1-2]。Hp 已被国际癌症研究机构列为人类致癌物。降低胃癌的发病率和病死率可以通过对Hp 感染的胃癌高危人群进行Hp 根除治疗来实现[2]。近年来，内镜下切除术[包括内镜下黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术（ESD）]已被广泛应用于治疗早期胃癌（EGC）[3]。 异时性胃癌（MGC）是指EGC 患者在ESD 术后1年或更长时间内在先前未受累部位发生的胃癌[4]。目前Hp 感染与MGC 的关系尚未明确，根除Hp 能否降低MGC 的发病率仍然存在争议。本文综述了Hp 感染相关MGC 的发病机制和临床研究进展，进一步探讨Hp 感染与MGC 之间的关系。

1 EGC 患者行内镜下切除术后的Hp 感染情况

ESD 是一种微创手术，与传统外科手术相比，该方法能够保留胃，从而可以改善患者的生活质量；然而，对EGC 患者行ESD 治疗后，MGC 的发病率普遍较高[5]。目前关于接受内镜下切除EGC治疗后的患者胃内Hp 感染发生率的研究报道较少。Hwang 等[6]的研究表明，EGC 患者行内镜下切除术后有肿瘤残留者的Hp 感染率显著高于无肿瘤残留者。Ishioka 等[7]的研究发现，在175 例因未分化型EGC 而接受ESD 治疗的患者中，有30.9%未感染Hp，而350 例因分化型EGC 而接受ESD 治疗的患者均感染了Hp；未分化型和分化型EGC 患者在接受ESD 治疗后MGC 的年发病率分别为0.9%和5.3%，且所有发生MGC 的患者均感染了Hp。目前关于Hp 感染是否为MGC 发病的独立危险因素的研究较少，今后需要开展大规模的研究以证实MGC 发病人群与未发病人群中Hp 的感染率是否有显著差异。

2 Hp 感染相关MGC 的发病机制

Hp 感染诱导AG 和IM、DNA 异常甲基化、上皮-间充质转化（EMT）和肿瘤干细胞（CSC）形成是导致胃癌发生的机制[8]。上述机制也可能导致MGC 发生。研究表明，感染了Hp 的胃黏膜常伴有胃黏膜萎缩和IM，易发生MGC[3]。Hp 感染促进抑癌基因甲基化，导致抑癌基因失活，抑癌基因启动子DNA 异常甲基化在MGC 的发生中起重要作用[7]。此外，Hp 感染诱导EMT 和CSC 形成，从而引发MGC[9]。

2.1 Hp 感染诱导AG 和IM

AG 在全球范围的患病率为33.4%，在胃癌高发国家的患病率为42%[10]。在全球范围内，IM 的患病率为25%，而广泛性IM 的患病率为13%[11]。在西方国家，胃癌的发病率较低，AG、IM、轻中度不典型增生进展为胃癌的年发病率分别为0.1%、0.25%、0.6%[12]。Hp 感染所引发的严重炎性反应使胃黏膜发生组织学改变，有长期胃炎病史的患者罹患胃癌的风险是普通人群的6 倍[13]；IM 根据组织学亚型可分为完全型（小肠型或Ⅰ型）、不完全型（结肠型或Ⅲ型）和介于两者之间的Ⅱ型[14]。研究表明，Ⅲ型IM 与胃癌发病风险显著相关，Ⅲ型IM 患者的胃癌发病风险和累积发病率明显高于Ⅱ型和Ⅰ型，也高于其他胃部病变；与Ⅰ型相比，Ⅲ型IM 患者发生胃癌的相对风险增高4～11倍[15]。由于AG 和IM 是由Hp 感染引起的组织学改变，根除Hp 可能可以改善AG 或IM 的病情[16]，进而降低MGC 的发病率[17]。Hp 感染可能会促使AG 和IM 进展为胃黏膜上皮异型增生，进而发展为MGC。

2.2 Hp 感染诱导DNA 异常甲基化

长期Hp 感染和慢性炎性反应导致胃黏膜严重萎缩的患者体内甲基化水平较高[18]。一项动物实验表明，沙土鼠感染Hp 后，其胃上皮细胞DNA甲基化水平在感染≥10 周时升高；在根除Hp 后，其DNA 甲基化水平在第10 周和第20 周时下降；感染Hp 的沙土鼠在根除Hp 后，其DNA 甲基化水平高于未感染Hp 的沙土鼠[19]。这可能是由于Hp感染诱导了胃上皮细胞DNA 异常甲基化或胞苷脱氨酶异常表达所导致的[20]。一项调查了826 例患者的多中心前瞻性队列研究发现，胃癌患者非癌胃黏膜中甲基化水平与MGC发病风险呈正相关[21]。另有研究表明，MOS 和miR-124a-3 的甲基化水平与MGC 发病风险呈正相关，是预测MGC 发病风险的重要标志物[21-22]。因此，根除Hp 可能可以促使胃黏膜甲基化水平下降，从而降低MGC 的发病率[3]。可以认为Hp 介导的甲基化水平升高是导致MGC 发生的主要危险因素之一[23]。2.3 Hp 感染诱导EMT 和CSC 形成

EMT 是指上皮细胞转化为间充质干细胞的过程[8]。EMT 体现了细胞的可塑性，这意味着一种细胞可以变成另一类型的细胞。CSC 的起源学说是一种新的假说，认为异常的自我更新细胞参与了肿瘤的发生过程[24-25]。Hp 感染诱导EMT 过程中，细胞毒素相关蛋白A（CagA）在胃癌发病中起着重要作用[9]。Hp 感染通过CagA 导致EMT 表型的出现，该表型与EMT 标志物表达水平升高有关[26]。EMT 参与了肿瘤的发生过程，并参与了CSC 形 成[8]。虽然可以通过基因特异性表达的方式（如使LOX、FLNC 基因甲基化水平降低）来根除Hp[27-28]，但是根除Hp 后胃黏膜中某些基因如O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）的甲基化水平部分可逆[29]，并且EMT 或CSC 形成中miR-124a-3 的甲基化可持续较长时间[21]，这均会导致MGC 的发生。同样的，Li 等[3]的研究也指出EMT 和CSC 形成是导致MGC 的原因。以上研究表明，Hp 感染通过诱导EMT 或者促进CSC 形成而引发MGC。

3 Hp 感染及其根除对MGC 的影响

Hp 感染被认为是EGC 患者经内镜下切除EGC 治疗后发生MGC 的重要危险因素[30-31]。系统综述和荟萃分析显示，Hp 感染升高了原发性胃癌和MGC 的发病率[32-33]。有研究认为根除Hp 可能可以改善和逆转胃黏膜萎缩，从而降低相关胃部疾病进展为MGC 的概率[16]。Fukase 等[34]的一项多中心随机对照试验也证实了这一点。但是，多项研究在调查通过根除Hp 以预防胃癌的效果时，提出了“不返回点”的概念[35-36]，即如果Hp 感染已经导致胃部组织学改变，在根除Hp 后该组织仍具有发生新发胃癌的风险[37]。台北全球共识提出EGC 患者经根治性内镜切除治疗后，根除Hp 可降低MGC 的发病风险，但需要对“不返回点”假说进行重新审视[38]。对于IM 或异型增生患者，根除Hp 不能完全预防MGC 的发生，因此在胃黏膜发生不可逆性改变之前，尽早接受根除治疗可以获得更好的效果[39]。

由于肿瘤的发生、发展是多因素作用的结果，且Hp 感染与肿瘤发生之间存在较长的滞后时间，因此，设计研究根除Hp 在预防MGC 方面所起作用的临床试验是复杂的。这些试验不仅需要纳入较长的随访时间，而且需要在高危人群中进行大样本研究。Choi 等[37]的一项前瞻性、随机、双盲、对照试验将396 例已接受内镜下EGC 或高级别胃腺瘤切除术的患者分为治疗组与安慰剂组，治疗组接受抗生素根除Hp 治疗（阿莫西林1 000 mg＋克拉霉素500 mg＋雷贝拉唑10 mg），安慰剂组接受安慰剂治疗（雷贝拉唑10 mg＋安慰剂），结果显示治疗组有14 例（7.2%）患者发生MGC，安慰剂组有27 例（13.4%）患者发生MGC，该结果证实了接受Hp 根除治疗的EGC 患者MGC 发病率低于未接受Hp 根除治疗者。Zhao 等[17]的荟萃分析发现，在11 项回顾性队列研究和2 项随机对照试验中未根除Hp 组发生MGC 的风险均高于根除Hp组，根除Hp 组MGC 的发病率与Hp 阴性组相比，差异无统计学意义。同样，Maehata 等[40]收集和回顾了268 例Hp 阳性的EGC 患者行内镜下切除术后的资料，结果显示在根除Hp 后的5 年随访期内可以有效预防MGC 的发生。因此，可以认为降低内镜下根治术后MGC 的发病风险可能需要通过根除Hp 来实现。但有前瞻性研究发现，EGC 患者在接受内镜下切除治疗后根除Hp 并不能够显著降低MGC 的发病率；该研究表明患有胃部异型增生或胃癌的患者可能无法从Hp 根除治疗中获益[41]。尽管目前研究结果存在争议，但大部分研究表明尽早成功根除Hp 可能可以预防内镜下切除早期胃部病变后MGC 的发生[34,37,42-43]。

4 内镜治疗后根除Hp 的最佳时机及MGC 的预防

患者经内镜治疗后，为预防MGC 而根除Hp的最佳时机尚无确切报道。Huh 等[44]评估了内镜下切除EGC 后不同时间点行Hp 根除治疗的成功率，结果显示早期治疗组（内镜下切除后≤2 周）Hp 根除率明显高于中位组（2～8 周）和晚期治疗组（≥8周）。Okada 等[45]发现，内镜下切除EGC 后根除Hp对MGC 的发生无显著影响，但仍需要对高危人群进行密切监测。《2018 年日本胃癌治疗指南（第5版）》也证实了这一点[46]。根除Hp 虽然可以降低MGC 的发病率，但并不能完全预防MGC 的发生[3]。应该定期行内镜检查来预防MGC，但目前还没有根据HP 感染等相关危险因素对MGC 进行风险分层和个体化随访的相关报道。《2014 年日本胃癌治疗指南（第4 版）》建议对接受内镜下根治性切除EGC 治疗的人群每年或每2 年开展1 次内镜检查[47]。Shin 等[48]建议，接受包括腺瘤在内的胃部肿瘤内镜下切除术的患者在术后第1 年进行2 次内镜检查，此后每年进行1 次内镜检查。综上所述，对于行ESD 治疗的EGC 患者，目前建议每年进行至少1 次内镜检查以预防MGC 发生。

5 总结与展望

本文总结了关于Hp 感染相关MGC 的研究进展。目前尚未有研究证实Hp 感染是MGC 发病的独立危险因素。多项研究表明，Hp 感染诱导AG和IM、DNA 异常甲基化、EMT 和CSC 形成可能与MGC 的发生有关。尽管根除Hp 是否能预防内镜下切除EGC 后MGC 的发生仍存在争议，但多项荟萃分析表明根除Hp 可以降低MGC 的发病率。此外，在内镜下切除EGC 后应该尽早根除Hp，并且定期进行内镜检查以预防MGC 的发生和发展。今后需要开展具有较高随访率的前瞻性多中心研究，以便更准确地评估根除Hp 以预防MGC 的长期效果。