蓝激光成像及碘染色技术对食管早癌和癌前病变诊断的研究进展*

陈 雪 综述，文保钢 审校

1.重庆市渝北区人民医院消化内科,重庆 401120;2.重庆大学附属肿瘤医院/重庆市肿瘤研究所/重庆市肿瘤医院妇科肿瘤中心，重庆 400030

食管癌是主要流行于发展中国家的恶性肿瘤之一，该病好发于人体消化道中食管部位的上皮组织。食管癌主要有鳞状细胞癌和Barrett食管相关腺癌两种组织学类型。虽然在西方国家食管腺癌是主要的组织学类型，但鳞状细胞癌仍是世界上最常见的亚型[1]。全球食管癌的发病率在逐年上升，食管癌患者的发病率和致死率分别位居所有肿瘤中第8位和第6位[2]。经研究发现，2018年全球食管癌的患病例数达572 000例，且有509 000例的死亡病例，而世界范围内55%的食管癌病例均发生于中国[3]。中晚期食管癌术后5年生存率为6%～15%，早期术后5年生存率为85%～90%[4]。早期食管癌在普通白光内镜下表现为发红、色泽改变、粗糙、黏膜纹理不清等征象[5]，并无特异性表现，尤其扁平病变更加难以识别，导致漏诊率和误诊率高。如何早期诊断、随访及干预食管早癌和癌前病变的进展，对于我国内镜医务工作是一个严峻的课题。近年来，随着内镜技术的发展，色素内镜、窄带成像(NBI)、蓝激光成像技术(BLI)、联动成像技术(LCI)、共聚焦激光显微内镜(CLE)、自体荧光内镜、内镜智能分光比色技术(FICE)、放大内镜、超声内镜(EUS)等均有助于食管早癌及癌前病变的发现[6]。其中BLI因其有利于观察食管黏膜的微血管和微结构，展现出对食管早癌和癌前病变很强的发现能力；内镜下碘染色技术因其具有成本低、操作简单、阳性率高等优点，在对早期食管癌和癌前病变的发现中取得了良好的效果。本文就BLI及碘染色技术对食管早癌和癌前病变诊断的研究进展作综述介绍。

1 食管早癌和癌前病变的定义

早期食管癌是指无淋巴结转移的黏膜内癌和黏膜下癌(即T1N0M0期)。癌前病变是一种组织学上的异常，其肿瘤的发生率比正常组织要高。消化道的癌前病变先后被称为异型增生、不典型增生和上皮内瘤变。2000年世界卫生组织国际癌症研究机构提出消化道肿瘤的新分类，将轻度、轻-中度、中度异型增生定义为低级别上皮内瘤变(LGIN)，将中-重度、重度异型增生及原位癌定义为高级别上皮内瘤变(HGIN)[7]。

2 BLI的成像原理及优势

2011年日本首次投入使用BLI系统。2012年由富士公司开发的新型内窥镜系统“LASEREO”使用半导体激光器作为光源，LASEREO系统由光源(LL-7000)、处理器(VP-7000)和一系列特殊的示波器组成。蓝色激光内窥镜系统采用白光激光器(波长450 nm)和BLI激光器(波长410 nm)2种不同波长的激光器[8]：白光激光器发出亮度高、光谱宽的白光，适合常规检测；而BLI激光波长较短，光谱较窄，呈现窄带光图像，可以突出黏膜表面的毛细血管和微结构，观察显微结构的病理变化，对诊断胃肠道癌有帮助[9-11]。另外，通过调节BLI激光器和白光激光器的发光强度，可以实现BLI和BLI-bright两种观测模式：BLI光采用波长410 nm，非常清晰显示了小血管和黏膜表面，可用于获取黏膜表面的信息；而“BLI-bright”也采用410 nm波长，但与BLI模式相比，窄带光分量少，白光分量多，亮度更高，该模式比BLI模式更亮，适用于亮度较低、对比度不佳的中、长、短血管和黏膜表面形态的观察，有望用于肿瘤检测[8,12]。BLI内镜系统靶向活检减轻了患者的病痛，BLI模式有利于放大和更仔细地观察病变，并有一定亮度，更容易区分病变性质，也有助于病灶的边界识别。

3 BLI在早期食管癌和癌前病变诊断中的应用

TOMIE等[13]通过一项纳入25例食管浅表鳞状细胞癌患者的研究发现，BLI评估食管浅表鳞癌浸润深度的准确率平均为90%。在食管浅表鳞癌的鉴别上，无论是内镜医师对病变主观的评分，还是病变组织与周围组织颜色对比的客观评价，BLI-bright模式均优于NBI和白光模式。经研究发现，BLI将窄谱蓝色激光与白光相结合，可以筛查到FICE、LCI、NBI或白光模式无法检测到的某些早期食管癌[14]，因此建议用BLI来评估和诊断食管早癌和癌前病变。黄磊等[15]研究发现，BLI对早期食管癌及高级别上皮内瘤变的检出率为96.3%(26/27)，内镜诊断与病理诊断的符合率为91.3%(94/103)。

无论放大与否，BLI都有助于食管病变的诊断，在未放大的情况下，BLI可以识别出食管上皮内乳头状毛细血管袢(IPCL)。正常的IPCL在BLI表现为直径细、形态一致、排列有规律棕色小点或小圆圈[12]。ARIMA等[16]根据微血管形态提出了一种食管浅表病变的分类方法，即食管微血管分类，将微血管形态分为4种类型，并提出了无血管区概念，有助于判断早期食管癌浸润深度。2011年，日本食道学会将IPCL发展了新的分类，将IPCL分为A型和B型两种：其中A型IPCL与正常IPCL没有区别；B型根据异型程度分为B1、B2、B3 3种亚型，B1、B2、B3浸润深度分别诊断为T1aEP或LPM、T1aMM或T1bSM1、T1bSM2，可由此判断肿瘤浸润深度。这种新分类方法近年来在日本比较流行，且食管癌IPCL的口径、面积和密度随侵袭深度的增加而逐渐增加。IPCL分型有助于内镜医生诊断食管病变的类型和侵犯深度，并确定治疗策略[17]。在内镜下诊断食管早癌的病例，A型被认为存在炎性的病例，B型为癌性病变。徐宏伟等[18]研究发现，BLI对食管早癌和癌前病变的检出率为93.0%，对病灶边界的识别率为98.1%，且其在判定IPCL分型等方面均明显优于FICE、LCI及白光模式，差异有统计学意义(P<0.05)。蓝激光内镜系统能清晰地显示病灶边界及病灶内微结构，有利于医师对病灶性质的判断，从而指导临床治疗，有助于提高早期食管癌及癌前病变的检出率。

4 碘染色技术染色原理

碘液是吸收性染料的一种，常应用于食管的染色。染色内镜技术成本低，操作简单，有利于精准活检病变部位，是内镜检查时一种非常重要的辅助手段，适合基层医院开展。其机制是碘和糖原结合后发生颜色变化，但是正常的食管鳞状上皮细胞内糖原含量丰富，吸收碘液后就会与细胞内的糖原结合，正常黏膜会变成棕黄色；而异常的鳞状上皮细胞细胞因为其糖原含量较少或消失，遇碘后则淡染或不染色，因此可以通过颜色的变化鉴别出淡染或不染病变区域，从而发现可疑的病灶[19]。

5 碘染色技术在早期食管癌和癌前病变诊断中的应用

卢戈氏液染色被认为是内镜下诊断食管癌的“金标准”。碘染色级别判定及其内镜诊断标准：Ⅰ级，病灶边界清楚，有隆起或凹陷感，不着色区域明显；Ⅱ级，不着色区域颜色淡，但边界清楚；Ⅲ级，不着色区域颜色较淡且边界不清[20]。刘晓艳等[21]经试验发现，患者经碘染色后表现为不染的食管早癌占88.89%，碘染后为浅染色的轻、中、重度不典型增生分别占88.24%、78.95%、77.78%。用碘染色色素内镜诊断来鉴别食管早癌和异型增生有非常明显的临床价值，可有效提高早期食管癌和癌前病变的检出率，以辅助临床治疗。对发现的病变行针对性的多点活检、做病理，染色越淡则预示进展为癌变的可能性会越大[22]。HGIN在碘染色后几分钟内呈粉红色，此现象被命名为粉红征(PCS)，PCS可使上皮内瘤变的内镜诊断更加准确，对早期食管癌和癌前病变的诊断及LGIN与HGIN的鉴别均有重要意义[23]。李学勇[24]经研究发现，碘染色技术对食管早癌及癌前病变检测的灵敏度为76%，特异度为64%，对PCS的灵敏度为80%，相较于FICE模式，2组差异有统计学意义(P<0.05)。

碘剂可能会引起胸骨后疼痛、烧心、胸骨后冰凉感、上腹不适或疼痛等不良反应，同时不适用于碘过敏者及甲状腺功能亢进症患者。TATSUHIRO等[25]经试验发现，1%碘溶液的疼痛感明显小于2%碘溶液，且可以减少溶液对食管鳞状上皮的刺激，并不降低食管病变染色后图像质量，因此，推荐1%的碘溶液来进行食管内镜检查。我国曲俊彦[1]试验发现，浓度为0.6%～1.0%的卢戈氏液可以减少患者胸骨后疼痛、烧心、返流等不适感，且可以获得内镜工作者的更高的操作满意评分。为了减少碘液对食管黏膜的刺激性，在操作中还应该特别注意以下几点：在碘染操作前要充分地清洗食管黏膜，并且尽可能地吸干净胃腔内残存的胃液；在食管喷洒碘溶液时要注意均匀；检查后，应尽可能地将患者胃腔内残留的碘溶液吸净然后予以硫代硫酸钠冲洗胃腔[26]。

另外LIU等[27]在中国开展了一项基于Cox预测模型随访碘染色技术和食管病变进展的关系的研究，从2012年1月到2016年9月搜集1 468例参与者(年龄为45～69岁)，研究发现碘染色技术在评估食管病变进展的风险上灵敏度较高，被认为在预测食管病变的进展上发挥独立的作用，碘染色技术可作为全国高危地区食管早癌和癌前病变筛查的方法。经内镜发现为食管轻度或中度不典型增生的患者建议每1年或3年接受内镜复查。

6 小 结

由于缺乏对食管早癌和癌前病变早期预防的观念，导致很多患者被发现食管癌时已经处于中晚期，因而错过了手术和综合治疗的机会。如果及时发现早期食管上皮内癌或原位癌并采取治疗手段及时干预，食管癌死亡率可降低66%[28]。有效的内镜治疗的前提是提高食管早癌的筛查率和正确诊断率，为了实现这个目标就必须增加全球消化内镜医生对食管早癌和癌前病变准确诊断的重视。

碘染色内镜技术被临床广泛应用于筛查早期食管癌和癌前病变患者，可在一定程度上避免漏检，检出率高。BLI与现有内镜技术相比有其独特优势，如可以提供更清晰的图片，有助于上食管早癌和癌前病变的检测、识别和诊断等。然而BLI是一种新技术，且在不断发展过程中，使用的案例数量不足，且目前国内关于BLI的研究时间较短，仍需要大样本量的多中心临床研究进行综合评估。另外MASATO等[29]研究发现，LCI或BLI结合碘染色黏膜呈紫色和绿色，消除了白光内镜上看到的粉红色征象，反映了扁平食管肿瘤的组织学特征。这种新方法可以通过颜色的差异区分鳞状细胞癌和鳞状上皮内瘤。花海洋等[30]研究也发现，蓝激光放大与碘染色相结合能一定程度提高早期食管癌性病变的检出率，但国内关于碘染结合BLI对食管早癌和癌前病变的相关报道还比较少，期待更多相关的研究以提高我国对食管早癌和癌前病变的检出率，更好地辅助临床诊断和治疗。