中医药治疗糖尿病周围神经病变的系统评价再评价

钟琴，鲍梦婕，康林之，江虹

江西中医药大学护理学院，江西 南昌 330004

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的并发症之一，发病率达60%～90%，运用单纯神经生理学方法筛查DPN发现其发病率高达80%～100%［1］。主要表现为四肢末端感觉、运动障碍及疼痛、蚁样感，甚至可见肌肉萎缩，严重影响患者生活质量［2-3］。目前西医主要以一般治疗、对症治疗和药物治疗为主，但缺乏特异性治疗方案，而中医药在此凸显了优势［4-5］。近年来，针对中医药治疗DPN的循证医学研究不断增加，国内外已公开发表多篇相关系统评价/Meta分析。本研究旨在通过对此类研究进行再评价，评估其方法学质量，并对其主要研究结果进行证据质量分级，以期为临床实践决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究类型与文献语种基于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的系统评价/Meta分析，语言限中、英文。

1.2 研究对象1）年龄≥18岁；2）符合1999年WHO确立的糖尿病周围神经病变诊断标准者。

1.3 干预措施1）中医药疗法（针刺、电针、艾灸、耳穴埋籽等）、中药（中药复方、中成药、单味中药等）及手法治疗与常规治疗对照；2）中医药疗法+常规治疗与单用常规治疗对照。

1.4 排除标准1）重复发表的文献；2）研究结果数据缺乏、模糊或无法获取的文献；3）会议摘要和评论。

1.5 检索策略计算机检索Pubmed、Cochrane Library、Web of science、Medline complete、中国生物医学文献数据库（CMB）、中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）及中国维普全文数据库（VIP）。英文检索式：“diabetic polyneuropathy”or“diabetic peripheral neuropathy”or“DPN”and“systematic review”or“Meta-analysis”。中文检索式：“糖尿病周围神经病变”“系统评价”或“Meta分析”或“荟萃分析”或“循证评价”。检索时间：自数据库建立至2020年5月。同时手工检索相关专业资料，包括期刊和会议论文，结合“滚雪球”方式进行文献追溯。以CBM和Pubmed为例，检索策略见表1。

表1 文献检索策略

1.6 资料提取和质量评价纳入研究的资料提取和质量评价由2名研究者独立完成。根据文献内容制订标准化表格独立进行数据提取，包括纳入文献、发表时间、样本量、干预措施、对照措施、质量评价工具、主要结局。采用AMSTAR工具［6］评价纳入研究的方法学质量，共11项评价条目。采用GRADE系统工具［7］评价证据质量，包括：1）局限性：在随机、分配隐藏和盲法方面存在偏倚；2）不一致性：不同研究可信区间重叠程度较差，I2较大；3）间接性：纳入研究PICOS一致；4）不精确：样本量小，可信区间较宽；5）发表偏倚：漏斗图不对称，或纳入研究数量少，存在较大发表偏倚可能。资料提取和质量评价完成后2位研究者进行交叉检验核对，如遇分歧通过讨论或研究小组集体仲裁解决。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索出相关文献731篇。采用NoteExpress软件去重后，获得372篇，阅读文题、摘要后排除326篇，初步纳入47篇文献。获取全文深度阅读进一步筛选，剔除文献质量评价较低、不同中医药疗法间比较及无法获取数据的文献34篇，最终纳入文献13篇。其中7篇中文，6篇英文；12篇期刊发表论文，1篇硕士学位论文。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征纳入的13篇系统评价/Meta分析发表于2015—2020年。9篇［8，11-12，14-18］评价了中药治疗DPN的疗效，3篇［9-10，19］报道了针灸治疗DPN的效果，2篇［13，20］评价了穴位注射治疗DPN的 疗 效。13篇 文 献 中8篇［8，11-13，16-18，20］采 用Cochrane系统进行纳入文献的方法学质量评价，5篇［9-10，14-15，19］采用Jadad量表评价手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具进行评定。纳入研究的基本特征见表2。

表2 纳入文献基本特征

2.3 主要结局指标所有文献均分析了中医药治疗DPN的总体疗效，12篇［8-12，14-20］评价结果显示中医药治疗DPN的疗效优于对照组，1篇［13］虽为阳性结果，但指出对足三里穴位注射治疗效果的判断尚不成熟，无法确定其疗效。11篇［8-16，19-20］文献分析了中医药对DPN患者运动及感觉神经传导速度改善的效果，2篇［13，15］显示血府逐瘀汤治疗DPN对尺神经感觉神经传导速度及足三里穴位注射对运动神经传导速度改善效果与对照组相当。2篇［8-9］文献报道了中医药对DPN患者神经症状体征评分的改善优于对照组。1篇［17］文献报道了中医药对DPN患者空腹血糖控制及血液流变学指标的影响，结果显示黄芪桂枝五物汤对DPN患者空腹血糖控制及降低纤维蛋白原方面与对照组比较差异无统计学意义，但能降低其血浆黏度。8篇文献报道了中医药治疗DPN的不良事件。5篇［8，13，15，17，20］文献报道无不良反应发生，3篇［12，14，18］报道了中医药治疗DPN可能发生轻微副作用，如口渴、尿频、腹泻、恶心等。

2.4 纳入文献的质量评价仅1篇［8］文献进行了注册；1篇［10］文献检索策略存在漏洞；仅2篇［8，12］文献充分考虑灰色文献检索；1篇［11］文献纳入研究的特征不完整；1篇［10］文献结论推导不恰当；3篇［11，13，20］文献未评估发表偏倚且未交代不做发表偏倚评估的原因；6篇［8，12-14，17-18］文献报道了相关利益冲突。见图2。

图2 纳入文献AMSTAR评价结果

2.5 证据质量等级纳入的13篇系统评价/Meta分析共包括52个结局指标，运用GRADE方法进行质量分级。其中中级证据5项，低级证据16项，极低极证据31项，见表3。

表3 纳入文献GRADE分级结果

续表3

3 讨论

3.1 中医药治疗DPN的有效性需进一步探讨中医药注重从整体观念、辨证论治、未病先防的视角治疗DPN，对其形成了相对规律的辨证分型及丰富的治法方药［21］。但目前针对中医药治疗DPN有效性研究的结论尚存差异。多数研究结果显示，中医药联合西药或单用治疗DPN疗效均优于常规西药，有利于提高总有效率，改善患者神经传导速度。有研究指出中医药治疗DNP有效性虽均为阳性结果，但对中医药疗效的判断尚不成熟，其纳入的原始研究质量水平普遍较低，可能存在较大发表偏倚，无足够证据证明其真实疗效［13］。同时研究表明中医药只能提高DPN患者部分神经传导速度，其改善情况与常规西药相比无明显优势［13，15］。但也指出中医药治疗DPN的安全性不可否认［12］。因此对于中医药治疗DPN的有效性仍需进一步研究探讨。

3.2 中医药治疗DPN系统评价/Meta分析的方法学质量有待提高高质量系统评价分析可为临床实践决策提供科学依据［22］，而运用系统评价/Meta分析的重要前提是有序可信的质量评价。本研究采用的AMSTAR质量评价工具通过缜密编制与考验程序形成，其科学性及可靠性已得到广泛认可［23］。本研究评价结果显示，仅1篇文献提前进行了注册，提供了前期设计方案，提高了其前瞻性和严谨性；8%的文献检索策略存在漏洞，无法保证文献的检全率；85%的文献未进行灰色文献检索，可能导致发表偏倚；8%的文献纳入研究的特征不完整，无法评估纳入研究基线是否可比，且不利于追溯研究异质性来源，降低了证据的使用价值；8%的文献结论推导不恰当，降低了证据的科学性；23%的文献未评估发表偏倚且未交代不做发表偏倚评估的原因，若存在偏倚，则可能忽略阴性结果的整合，从而高估治疗效果；54%的文献未报道相关利益冲突，导致无法判断其利益冲突是否会影响研究结果的真实性。

3.3 中医药治疗DPN系统评价/Meta分析的证据强度较低本研究采用GRADE系统工具针对单个结局指标进行证据分级，结果发现除5个中级指标外，89%的文献证据质量均为低级或极低级，表明系统评价结论与真实数值可能存在差异。降级最多的因素包括两方面：研究的局限性和发表偏倚。研究局限性说明纳入的原始研究在实验设计和实施过程中存在较多漏洞，主要表现为不完整的随机化及分配隐藏报告，不完善的盲法实施；纳入文献存在较严重发表偏倚，阴性结果报道极少，且不充分的灰色文献检索，可导致估计效应值［24］和基于小样本RCT系统评价的偏倚风险增加［25］。此外，部分文献原始研究的异质性、精确性方面存在较大风险，主要由于文献纳入与排除标准及检索方式不合理造成。

3.4 研究的局限性及对未来研究的启示首先，本研究仅检索了中英文文献，且未对纸质杂志进行检索，存在文献纳入不全导致选择性偏倚的可能。其次，纳入研究所包含的干预措施复杂、差异性大，本研究无法进行定量合并分析。目前中医药治疗DPN疗效的系统评价/Meta分析方法学质量总体不高，证据水平较低。由于中医药研究多未遵循循证医学要求设计试验，导致证据等级过低，严重制约了中医药国际化发展，因此尚需要进行标准化、高质量、多中心、大样本的研究来评价其疗效和安全性。