化学原料药生产过程影响产品质量因素分析

刘海峰，陈英

（陕西步长高新制药有限公司，陕西西安 710119）

原料药的质量与药品质量、安全性、有效性密切相关，目前仍按照药品管理。原料药处于医药产业链上游，是制剂的重要组成部分，是药品生产和质量控制的源头。因此，企业应了解影响原料药质量的各种因素，运用风险管理理念控制好这些因素中的关键内容，持续稳定地生产出符合预期质量标准的原料药[1]。

原料药按其来源可分为化学合成原料药、植物原料药和生物原料药，不同来源原料药均可根据其用途制成药物制剂。但三者生产过程存在明显差异，植物原料药主要通过提取药材中的有效成分获得；生物原料药主要借助发酵、酶催化等技术获得，生产过程条件温和；化学原料药生产过程与普通化工产品生产类似，一般伴随化学反应，甚至需要高温、高压等条件，如果不能控制好生产过程中影响产品质量的因素，不仅不能获得预期质量标准的原料药，甚至可能发生爆炸等安全事故。以下从人员、设备、物料、工艺以及环境5个方面对化学原料药生产过程影响产品质量的因素进行分析。

1 人员因素

1.1 资质

每位员工必须具备与岗位相适应的专业知识和技能。特别是一线生产操作人员，其专业化水平和技能直接决定着产品质量的优劣和稳定性，应安排有一定化学背景知识或原料药生产经验的人员参与生产。生产管理人员应根据人员配备情况，针对关键岗位配备关键人员，避免因人员技能水平欠缺或不称职而导致产品质量缺陷，造成质量安全事故及经济损失。

1.2 培训

中国2010版GMP要求与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，且培训的内容应当与岗位的要求相适应，并定期评估培训的实际效果[2]。因此，企业应根据生产人员培训需求，坚持实用原则，制定与特定岗位相适应的培训计划。培训过程中，切忌流于形式，否则既收不到成效，又为后续生产留下质量安全隐患。

培训是一项需持续实施和改进的工作，企业既要为新员工上岗做好岗前培训，还要针对新产品研发进行相关培训，以促进产品质量持续改进。通过培训，一方面提高人员的业务技能，让员工与具体岗位要求相匹配；另一方面，培训使员工具有GMP意识、质量意识、责任意识和风险防控意识。

2 设备因素

生产设备是直接与过程物料、原料药接触的装备，其质量好坏直接影响产品质量。（1）设备应满足工艺设计的预定用途，与特定原料药的工艺密切结合。（2）直接接触原料、中间体或原料药的设备表面应不会影响其质量而导致超出质量标准限度。设备材质不应与工艺物料有潜在反应，避免产生杂质、浸出物和脱落物而对产品质量造成不良影响[3]。设备运转所需的润滑油、加热介质和冷却剂，不应与中间体或原料药接触，此外，设备使用过程中还应关注以下几点。

2.1 设备确认

设备在投入使用前应确认其是否满足预期要求，确认内容包括材质、搅拌、转速、密封性、仪表校验以及管道阀门等。磅秤日常校验点必须包含日常称量范围。生产设备的确认范围应包含生产过程中设备实际使用的参数。生产过程如有远程计算机控制系统，应对计算机系统进行验证，通过工艺过程物料输送及关键参数控制与预期结果的一致性，验证系统的适用性及稳定性。

2.2 设备操作

用于规范设备操作的规程应放置在生产现场，防止因操作不规范而对产品质量产生影响。操作人员应做到“四懂”（懂性能、懂原理、懂结构、懂用途）、“三会”（会操作、会保养、会排除故障）。此外，还应做好设备的运行状态标识，确保生产人员准确掌握设备运行状态，避免因设备状态标识缺失或不正确而导致误判及误操作，最终影响产品质量。

2.3 设备维保及清洁

设备的维保与清洁对原料药质量具有潜在影响。定期对设备进行维保能够保证设备正常运转、减少故障频率、降低设备故障对产品质量影响的风险。例如，反应釜电机长期未维保，导致电机在生产过程突然停机，无法通过搅拌及时扩散反应热，导致物料因局部过热发生副反应而产生过多杂质，影响原料药质量，甚至可能会因局部过热而发生安全事故。生产结束后，相关人员应根据后续生产情况（换品种或同品种）对设备进行清洁，防止设备中残留物料对其他产品造成污染。

3 物料因素

原料药生产过程是物料的流转过程，物料管理是原料药质量管理的核心，物料的质量及管理水平直接影响原料药的质量。所有与原料药生产有关的物料，包括关键起始物料、工艺助剂、催化剂、中间体及包装材料等，均要符合预定质量标准方可投料使用。

关键起始原料作为原料药的重要结构片段，是决定原料药质量的重要组成部分。起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能会被带入到原料药中，从而影响原料药质量。因此，应根据起始物料生产企业提供的合成工艺路线及所用溶剂，对起始物料中的杂质及各反应工序可能产生的杂质进行全面的分析评估，制定质量标准，最大限度地降低可能引入的杂质。

物料贮存条件应符合要求，避免因贮存不当而影响物料质量。同时应做好物料状态标识，包括物料名称、数量、质量状态等；使用物料时，一定要双人复核，避免出现将未检验或不合格物料投入使用，甚至投错物料的情况。

对于生产过程的中间体，一方面要根据研发阶段确定的质量标准进行检验，确保符合标准后进入后序生产环节；另一方面，要对中间体进行储存稳定性研究，并严格按照确定的储存条件和时限进行管理。生产过程中若需使用回收溶剂，要做好回收溶剂的标准控制，并进行回收溶剂工艺验证，避免将回收溶剂中的杂质带入原料药。

4 工艺因素

原料药质量不能仅依靠最终的质量标准来进行控制和保证，必须对整个生产工艺过程加以严格控制。如何对生产过程进行有效而全面的控制是保证原料药质量的关键。原料药工艺的变化将导致原料药杂质种类不同，最终影响产品质量，因此生产过程不能随意变更工艺过程和参数。

原料药生产企业应在工艺经验的基础上，深入了解物料、中间体等的属性，研究关键物料与关键合成工艺之间的关系，建立关键工艺参数合适的设计空间，以便某个工艺参数在一个确定的操作范围内变化时，不会影响原料药质量。基于QbD理念，企业应在工艺开发阶段选择平顶型反应，避免尖顶型反应；应在生产工艺规程中明确关键控制步骤及关键工艺参数，并在岗位操作规程中明确操作过程和控制范围。需要关注的内容包括投料比及投料顺序、升/降温速率、反应温度范围、离心过程淋洗、干燥温度及真空度、粉碎筛网目数及总混时间等，这些都会在不同程度上影响产品的杂质、晶型及粒度分布情况等，最终影响产品质量。

反应终点监测和中间体控制是构成原料药质量控制的重要内容。企业应建立相应的规程监测整个生产反应进程，借助过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）将关键性过程参数和质量指标控制在合理范围，对关键中间体建立质量标准和分析方法，在工艺过程中严格有效地控制产品质量[4]。原料药生产过程可进行返工以获得质量更优的产品，但应避免采用重新加工，这是因为采用不同于常规生产的工艺，原料药杂质谱会发生变化，最终会影响原料药质量。

5 环境因素

原料药生产环境包括外部环境和内部环境。外部环境主要是所在区域的气候情况，如我国北方某些地区会出现沙尘天气，因此应考虑厂房的适当密闭性，避免生产过程中异物进入物料；对于南方湿度较大的地区，应注意厂房技术夹层的防霉设计，避免影响原料药的微生物限度。

内部环境，即原料药车间的生产环境，应保持车间内环境整洁，有良好的照明和通风。整洁的车间环境可以提升原料药生产管理水平，对产品质量管理有积极地推动作用。脏乱差的车间环境有交叉污染的风险，会影响原料药的质量。可采用“5S”管理的方法进行改善[5]。

非无菌原料药生产时，精、烘、包工序必须在D级洁净区内进行。对于无菌原料药暴露的环境，如出箱、取样、分装及多组分混合的开桶等操作需在B级背景下A级层流保护区进行，现已逐渐发展为以隔离技术装置为主。物料清洁室与洁净区之间应设置气闸室或传递窗，用于传递清洁或灭菌后的原辅料、包装材料和其他物品。传递窗两边的传递门应有防止同时打开的措施，且密封性好，易于清洁。

6 结语

人员、设备、物料、工艺和环境是原料药生产过程影响产品质量的5个主要因素，从生产物料投料至中间体生产、控制及最终成品的生产，整个过程及所有环节都必须对这些因素进行有效监控，防止影响产品质量。企业只有了解并控制好原料药生产过程影响产品质量的各个要素，才能确保产品质量。生产过程中发生产品质量问题时，相关企业可从以上各个因素进行分析，找出原因、及时解决并制定预防措施，这对原料药企业控制产品质量有重要的指导作用。