双歧杆菌三联活菌联合阿托伐他汀钙治疗动脉粥样硬化的效果*

谭雁仪 陈小华 徐萍

随着人口老龄化程度的加重及饮食习惯的改变等，心脑血管疾病的发病率及死亡率逐年增加[1]。该类疾病使患者寿命减短，在加重其经济负担的同时严重影响其日常生活，现已成为重大卫生问题[2-3]。近年来在预防心脑血管疾病方面控制宣传力度虽逐渐增大，但我国人群的接受程度有限，医疗压力仍在逐渐增大[4]。目前西医已研发若干种类药物对血管病变进行控制，但效果仍不尽人意[5]。他汀类药物在临床普遍应用于动脉粥样硬化，该类药物常见的副作用有肝转氨酶升高，还可出现恶心、呕吐等胃肠道反应，不良反应较多[6]。故寻找一种新的治疗方式是研究的热点。双歧杆菌三联活菌胶囊所含双歧杆菌、嗜热链球菌及保加利亚乳杆菌可调节肠道菌群。目前已有研究指出几种肠道微生物菌群参与动脉粥样硬化发生机制[7]。但关于益生菌联合药物治疗动脉粥样硬化的研究却鲜有报道。基于此，本研究将探讨双歧杆菌三联活菌联合阿托伐他汀钙治疗动脉粥样硬化的效果，以期为治疗动脉粥样硬化患者提供临床经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月-2021 年1 月就诊于广州市东升医院内科的80 例动脉粥样硬化患者。纳入标准：（1）年龄40～70 岁；（2）就诊于本院（门诊和住院患者）；（3）治疗依从性高。排除标准：（1）伴有肾功能不全，血清肌酐（Cr）＞177 μmol/L；（2）伴有肝功能不全，血清丙氨酸氨基转氨酶（ALT）＞50 U/L；（3）妊娠期、哺乳期妇女；（4）近两年有酒精或其他药物滥用史；（5）合并炎性疾病、肿瘤；（6）近1 年内服用类固醇或化疗药物，需长期服用除阿司匹林外的其他非甾体类药物；（7）对双歧杆菌、阿托伐他汀钙过敏。按照随机数字表法将所有患者分为对照组（n=40）和试验组（n=40）。本研究经本院医学伦理委员会审核并批准，所有患者及其家属均知晓本研究并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 常规治疗 均予以常规治疗，包括饮食指导，尽量摄入低盐、低脂食物，同时给予足够热量。建议患者适量运动，避免使用影响血脂水平药物。

1.2.2 药物治疗 对照组予以阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥，生产厂家：Pfizer Pharmaceuticals LLC，批准文号：国药准字J20171062，规格：10 mg）口服，20 mg/次，1 次/d。试验组在对照组的基础上联合双歧杆菌三联活菌胶囊（商品名：培菲康，生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字S10950032，规格：210 mg）口服，用药剂量：420～840 mg/次，2 次/d，两组均连续治疗18 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 血清相关指标 于早晨8：00 收集患者空腹静脉血，采用全自动生化分析仪分别测定患者治疗前、治疗18 个月后血清超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、血脂指标[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]、安全性指标[血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨ALT、Cr、血尿素氮（BUN）]水平。

1.3.2 颈动脉粥样硬化情况 颈动脉内-中膜厚度（IMT）测量：使用彩色多普勒超声诊断仪（品牌：日立，型号：HITACHI），探头频率设置10 MHz。患者取平卧头仰位并充分暴露颈部，头略偏向对侧，在动脉结构显示清晰处检测管壁IMT，以管腔内膜交界面到中膜与外膜交界面之间的垂直距离IMT，重复测量3 次，取其平均值即为IMT。根据超声结果记录颈动脉斑块面积。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行数据处理，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；计量资料以（）表示，组间采用独立样本t 检验，组内治疗前后采用配对样本t 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男29 例，女11 例；年龄41～69 岁，平均（61.25±10.46）岁；病程1～4 年，平均（3.45±1.43）年；合并疾病：糖尿病14 例，高血压21 例，冠心病4 例；病变侧边：单侧19 例，双侧21 例。试验组男25 例，女15 例；年龄40～ 70 岁，平均（62.03±9.51）岁；病程1～4 年，平均（3.06±1.07）年；合并疾病：糖尿病12 例，高血压19 例，冠心病6 例；病变患侧：单侧15 例，双侧25 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组hs-CRP 及血脂水平比较 治疗前，两组hs-CRP、TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗18 个月后，两组hs-CRP、TC、TG、LDL-C 水平均低于治疗前，HDL-C 水平均高于治疗前，且试验组hs-CRP、TC、TG、LDL-C 水平均低于对照组，HDL-C 水平高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组hs-CRP及血脂水平比较（）

表1 两组hs-CRP及血脂水平比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组安全性指标比较 治疗前，两组AST、ALT、Cr、BUN 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗18 个月后，两组AST、ALT、Cr、BUN 水平均高于治疗前（P＜0.05），但试验组均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组安全性指标比较（）

表2 两组安全性指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组颈动脉粥样硬化情况比较 治疗前，两组IMT 及颈动脉斑块面积比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗18 个月后，两组IMT 及颈动脉斑块面积均低于治疗前（P＜0.05）。治疗18 个月后，两组IMT 及颈动脉斑块面积比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组颈动脉粥样硬化情况比较（）

表3 两组颈动脉粥样硬化情况比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

3 讨论

颈动脉粥样硬化是典型的脑血管疾病，患者因血脂水平异常等导致颈动脉粥样硬化斑块形成后，各类缺血性脑血管疾病的发病率显著升高[8-9]。关于颈动脉粥样硬化治疗的相关研究一直都是医学界的难题之一，尽管他汀类药物可稳定斑块，抑制局部炎症反应，调节血脂等，但其所带来的肝肾功能损伤等不良反应降低了治疗效果[10-12]。

动脉粥样硬化的发生与血脂代谢异常、血小板反应增高、炎性细胞聚集等相关[13]。近年来有研究发现肠道微生物可通过上述途径影响动脉粥样硬化发展[14]。肠道微生物群可通过调节肠道黏膜屏障、促进机体对营养物质的消化、激发免疫力，进而参与疾病的发展[15]。此外肠道生物群可产生多种代谢产物并进入血液循环系统后调节机体免疫反应、物质代谢及神经功能等途径影响其他器官功能。研究表明双歧杆菌可降解肠道黏液糖蛋白，激发内源性胰高血糖素样肽2 产生，维持肠道屏障的完整性[16]。因此本研究选用双歧杆菌三联活菌联合阿托伐他汀钙对80 例动脉粥样硬化患者进行治疗，结果显示，治疗18 个月后，两组hs-CRP、TC、TG、LDL-C水平均显著降低，HDL-C 水平均显著升高，且试验组hs-CRP、TC、TG、LDL-C 水平均低于对照组，HDL-C 水平高于对照组。表明益生菌制剂双歧杆菌三联活菌胶囊可降低血脂水平，遏制炎症细胞激活，减轻机体炎症反应，起到预防、延缓动脉粥样硬化进展的作用。随着肠道屏障功能的下降，一部分细菌内毒素可进入机体引起全身慢性炎症反应，导致内皮损伤，使单核细胞分化成巨噬细胞，促使斑块形成[17]。同时本研究结果显示，两组AST、ALT、Cr、BUN 水平均升高，但试验组AST、ALT、Cr、BUN 水平均低于对照组，提示双歧杆菌三联活菌胶囊可改善患者因服用阿托伐他汀钙引起的肝肾功能指标异常，安全性较高。

菌群失调不仅可影响动脉粥样硬化患者炎症反应，还可从多方面干预机体脂质代谢影响动脉粥样硬化的进程[18]。本研究结果显示，治疗18 个月后，两组IMT 及颈动脉斑块面积均低于治疗前（P＜0.05），但试验组与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。可能是药物使用时间较短，对斑块的影响不明显。

综上所述，动脉粥样硬化患者应用双歧杆菌三联活菌联合阿托伐他汀钙治疗，可降低炎症因子水平，控制患者血脂水平，安全性较高。本研究不足之处在于样本量较少，疗效观察时间较短，无法对该治疗方案的远期疗效进行评估。日后需加大样本量，延长研究时间并纳入更多指标进行横向、纵向研究。