长春新碱联合顺铂对Ⅰb～Ⅱb宫颈癌术前的近期疗效

姜 丹，汤雪梅，郝丽嫚

大连机车医院内一科，大连 116021

目前普遍认为，宫颈癌细胞对顺铂(cisplatin，DDP)较为敏感，故探寻针对其有效的联合用药治疗方案是目前研究的热点[1]。长春新碱(vincristine，VCR)的分子式为C46H56N4O10，主要用于治疗急性淋巴白血病、乳腺癌、恶性淋巴瘤和小细胞肺癌等疾病，其能够对细胞微管蛋白的代谢产生干扰[2-3]。已有研究报道[4]，新辅助化疗应用于宫颈癌术前能够改善患者预后、提高总体生存率。本研究观察了长春新碱联合顺铂用于术前辅助化疗对Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌患者的治疗效果，旨在为更有效、安全地治疗Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌提供参考及思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取56例拟行宫颈癌子宫全切手术的患者。纳入标准：①有明确的病理学结果确诊为宫颈癌；②符合国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)[5]分期标准中Ⅰb型、Ⅱb型；③未采用过其他化疗手段；④没有其他妇科疾病；⑤经医院伦理委员会通过，患者及家属了解并签署知情同意书。排除标准：① 病症转移者；②合并其他严重恶性肿瘤或疾病者；③ 对本研究所使用的药物有禁忌者; ④ 心肺、肝肾功能有损伤者; ⑤合并妊娠或哺乳期妇女；⑥有宫颈癌家族史者等。采用简单随机分组，将患者分为观察组(n=28)和对照组(n=28)。对照组患者年龄为34～63岁，平均(48.54±2.45)岁，Ⅰb期患者14例，Ⅱb期患者14例，肿瘤直径：≥4 cm者21例，<4 cm者7例；观察组患者年龄为33～65岁，平均(49.12±2.38) 岁，Ⅰb期患者13例，Ⅱb期患者15例，肿瘤直径：≥4 cm者22例，<4 cm者6例；2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者化疗前30 min均给予基础治疗，分别静脉注射苯海拉明25 mg、西米替丁300 mg、恩丹西酮8 mg及地塞米松10 mg。在此基础上，对照组采用顺铂(齐鲁制药有限公司，规格：20 mg)60 mg·m-2术前辅助化疗，观察组采用长春新碱1 mg·m-2(广东岭南制药有限公司，规格：1 mg)+顺铂60 mg·m-2术前辅助化疗。用药前30 min，2组均给予常规中枢镇吐药物，使用顺铂后再进行常规水化治疗(3～5 d)。1个化疗周期为14 d，所有患者均接受2个化疗周期的治疗，化疗结束后间隔14 d行宫颈癌根治术。

1.3 观察指标

1.3.1疗效评估 依据《临床实践指南：宫颈癌的诊断，治疗和随访》[6]中的评价标准进行疗效评价。①完全缓解(complete response，CR)：患者肿瘤全部消失，且4周以上不发生变化；②部分缓解(partial response，PR)：肿瘤体积缩小大于原来的1/2以上，且至少维持1个月；③疾病稳定(stable disease，SD)：肿瘤体积增加小于原来的1/4，或缩小的体积小于原来的1/2；④疾病进展(progressive disease，PD)：肿瘤体积增加大于原来的1/4，或出现新病灶。总有效率=[(完全缓解例数+部分缓解例数)÷总例数]×100%。

1.3.2临床症状 大部分患者出现阴道出血、白带异常等症状，少数患者出现下腹痛、血尿或便秘等症状。

1.3.3免疫功能指标 分别于化疗前及化疗结束后1周，取2组患者清晨空腹静脉血2 mL，采用荧光分子标记法测定2组患者的CD3+、CD4+和CD8+表达水平，计算 CD4+/CD8+。

1.3.4肿瘤标志物 治疗前后，采集空腹静脉血3 mL，置于真空采血管中，在室温条件下放置30 min，以3 000 r·min-1离心10 min，分离血清待检测。应用电化学发光法测定血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平，血清鳞状细胞癌相关抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)水平的检测采用化学发光法。所有肿瘤标志物水平的检测均按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.5不良反应 记录2组患者化疗期间的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制、神经毒性反应、肝肾功能不全等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者临床疗效的比较

观察组患者的临床总有效率(75.00%)高于对照组(53.57%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效的比较 (n=28)

2.2 2组患者化疗后T细胞亚群水平比较

2组化疗前CD3+、CD4+、CD8+所占比例和CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组化疗后CD3+、CD4+所占比例和CD4+/CD8+较化疗前明显升高，CD8+明显降低(P<0.05)。化疗后，观察组CD3+、CD4+所占比例和CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者化疗前后T细胞亚群水平的比较

2.3 2组患者化疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2组化疗后血清CA125、SCCA和CEA水平较化疗前显著降低，观察组血清CA125、SCCA和CEA水平低于对照组(P<0.05)，差异具有统计学意义。见表3。

表3 2组患者化疗前后血清肿瘤标志物水平的比较

2.4 2组患者化疗期间不良反应比较

观察组不良反应发生率为14.28%，对照组不良反应发生率为32.14%。组间比较差异无统计学意义(P>0. 05)。见表4。

表4 2组患者化疗期间不良反应的比较 (n=28)

3 讨论

近年来，新辅助联合化疗逐渐应用于临床对Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌的治疗中，且获得了较为理想的效果[7-8]。术前新辅助化疗能抑制宫颈鳞状细胞癌的增殖、促进癌细胞凋亡、缩小肿瘤直径、降低淋巴结转移率，还有助于对全子宫切除术中某些相关病灶的切除[9]。长春新碱具有化学增敏作用，进入体内后能影响纺锤体微管的形成，其作用机制为抑制微管蛋白的聚合及肿瘤细胞的有丝分裂，并对蛋白质的合成产生干扰，从而起到抗肿瘤效果[10]。顺铂可以抑制肿瘤细胞DNA复制，具有一定的细胞毒性，并能破坏肿瘤细胞的膜上结构，有较好的广谱抗癌作用，两者联用不会造成交叉耐药问题[11]。本研究结果显示，观察组在进行辅助化疗后总有效率高于对照组，表明长春新碱联合顺铂用于Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌术前辅助化疗效果更佳，提示临床Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌术前辅助化疗联合用药优于单独用药。

辅助性T淋巴细胞，例如CD3+、CD4+等能增强机体的免疫力，对肿瘤细胞具有有效杀伤力[12]。而T淋巴细胞CD8+是抑制性T细胞，可以产生负调控作用，会使肿瘤细胞产生逃逸，造成肿瘤细胞的累积，从而加重病情[13]。血清标志物CA125、CEA和SCCA由肿瘤细胞分泌，其可用于监测和评估病情，CEA是一种常见的肿瘤标志物，在宫颈癌患者中水平异常升高，宫颈癌临床分期和预后与其水平有高度相关性[14-15]。CA125是宫颈癌筛查和诊治中最为常见的肿瘤标志物，其是拥有高分子类糖抗原性的蛋白，且敏感度较高。SCCA可作为鳞状细胞癌的诊断及病情评估的肿瘤标志物，因为其主要存在于鳞状细胞的细胞质中[16]。本研究结果显示，观察组化疗后CD3+、CD4+所占比例和CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，提示长春新碱联合顺铂用于Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌术前进行辅助化疗，能改善患者T淋巴细胞表达，增强机体的免疫力。化疗后，观察组血清CA125、SCCA和CEA水平低于对照组，研究证实[17]，宫颈癌患者血清CA125、CEA和SCCA水平明显上调，且与临床分期、浸润深度、淋巴结转移呈较为明显的正相关性。毛莉等[18]采用解毒化瘀汤联合顺铂对宫颈癌患者进行新辅助化疗，化疗后T细胞亚群和血清肿瘤标志物表达水平与本研究结果一致。进一步提示抗癌药物联合新辅助化疗能有效改善患者T淋巴细胞表达水平，增强机体的免疫力，还能降低血清肿瘤标志物的表达水平。既往研究显示[19]，长春新碱联合顺铂可抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞凋亡，诱导细胞自噬，实现耐药性逆转，从而调节机体免疫功能。 本研究结果还显示，观察组不良反应率为14.28%，低于对照组的32.14%，提示临床应用长春新碱可能减轻化疗药物对机体的毒性和不良反应，增强机体对化疗药物的耐受性，从而增强化疗的效果。但有研究显示[20]，长春碱类化疗药物和真菌药物合用时会出现较大的神经系统毒性和不良反应，所以还需对长春碱类化疗药物做进一步评估，为药物化疗的安全性和有效性提供保证。

综上所述，长春新碱联合顺铂用于Ⅰb～Ⅱb期宫颈癌术前辅助化疗能提高机体的免疫力，降低血清肿瘤标志物的表达水平，降低不良反应的发生率，提高化疗效果，值得临床推广和应用。但本研究存在一定不足之处，如观察的病例数较少，缺乏其他肿瘤标志物研究，因此后续还应增加患者数并对相关肿瘤标志物进行深入研究。