瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔治疗冠心病合并心力衰竭的机制

苏布道，陈 华，贺文帅

内蒙古自治区人民医院心血管内科，呼和浩特 010017

冠心病为临床常见的心血管疾病，因冠状动脉组织出现粥样硬化，引起血液流速明显变缓，对心肌的正常代谢造成影响所致[1]。临床治疗冠心病合并心力衰竭患者时，治疗的重点在于抑制疾病进展，缓解缺血、缺氧程度，改善心功能，β受体阻滞剂是常用药品，临床获益良多[2]。美托洛尔是β受体阻滞剂中的一种，可抑制交感神经，并对β受体产生调节作用，从而达到抗心力衰竭的目标[3-4]。他汀类药品不仅可有效调节血脂水平，而且还能抑制炎性反应，并且下调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的表达[5]。以本院收治的120例冠心病合并心力衰竭患者为对象，用瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔治疗，发现该联合治疗方案在提升患者疗效，改善其炎性反应、MMPs表达水平、心功能、血液流变学和血脂等方面效果显著。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以本院收治的120例冠心病合并心力衰竭患者为研究对象，用随机数字表法将其分为2组，各60例。对照组男35例，女25例；年龄为41～78岁；冠心病病程为2～10年。观察组男36例、女24例；年龄为40～79岁；冠心病病程为2～11年。纳入标准：①症状满足“冠心病”[6]及“心力衰竭”[7]标准；②年龄为18～80岁；③美国纽约心脏病协会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；④首次因为冠心病合并心力衰竭入院接受治疗；⑤患者及其家属知晓研究，并配合签订知情同意书。排除标准：①合并急性心力衰竭；②合并先天性心脏病；④合并风湿性心脏病；⑤并发严重性脏器功能障碍；⑥过敏体质；⑦存在精神疾病；⑧并发恶性肿瘤。此研究满足《赫尔辛基宣言》，且2组患者的性别、年龄、体质量指数(BMI)、病程和NYHA心功能分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料的比较

1.2 治疗方法

入组后给予所有患者吸氧、血管扩张剂、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂等对症治疗。于此基础上，对照组予以酒石酸美托洛尔(阿斯利康药业有限公司，规格：25 mg)，口服，剂量为6.25 mg·次-1，每日3次，根据患者病情、耐受情况酌情增加6.25～12.5 mg，最大日剂量<300 mg，每日2次。在对照组治疗的基础上，观察组予以瑞舒伐他汀钙片(鲁南贝特制药有限公司，规格：5 mg)，口服，剂量为10 mg·次-1，每日1次，2组均连续用药3个月。

1.3 观察指标

①炎性反应：治疗前、治疗3个月后分别抽取2组5 mL空腹静脉血样，以3 500 r·min-1离心5 min，取上清，以酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)对氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)及超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)含量进行测定。②基质金属蛋白酶水平：治疗前、治疗3个月后分别抽取2组5 mL空腹静脉血样，以3 000 r ·min-1离心10 min，取上清，用ELISA测定基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)及基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的表达水平。③心功能：治疗前、治疗3个月后分别用彩色多普勒超声心动图(美国GE公司，Vivid7型)测定2组患者的左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)、心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter, LVESD)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)和每搏心输出量(stroke volume, SV)。④血液流变学指标：治疗前、治疗3个月后采用全自动血液分析仪(重庆麦迪克科技开发有限公司，MDK-3200型)检测血液流变学指标[红细胞压积(hematocrit, HCT)，红细胞电泳时间(erythrocyte electrophoresis time, EET)，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和血浆黏度(plasma viscosity, PV)]。⑤血脂：治疗前、治疗3个月后采用全自动生化仪(美国贝克曼库尔特公司，AU480型)检测外周血脂蛋白[lipoprotein(a), Lp(a)]、三酰甘油(triglycerides, TG)和总胆固醇(total cholesterol, TC)。⑥不良反应：记录2组患者治疗后出现的不良反应。

1.4 临床疗效

治疗3个月后，以NYHA心功能的改善情况作为依据对2组疗效进行评定[8]。用药后患者病情得到有效缓解，且心功能恢复至Ⅰ级，或者改善程度≥2级为显效；用药后患者病情得到一定改善，且心功能的改善程度≥1级为有效；用药后患者病情无明显变化，甚至加重，且心功能的改善程度<1级为无效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效比较

治疗3个月后，观察组的总有效率为91.67%，显著高于对照组的75.00%(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效的比较 (n=60)

2.2 炎性反应比较

治疗3个月后，观察组NT-proBNP及hs-CRP均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组炎性反应的比较

2.3 血清基质金属蛋白酶水平比较

治疗3个月后，观察组MMP-2及MMP-9的水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。2.42组心功能比较

表4 2组血清基质金属蛋白酶水平的比较

治疗3个月后，观察组的LVEDD及LVESD均低于对照组(P<0.05)，LVEF及SV均高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组心功能的比较

2.5 2组血液流变学比较

治疗3个月后，观察组的HCT、EET、ESR和PV均低于对照组(P<0.05)，LVEF及SV均高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组血液流变学的比较

2.6 2组血脂比较

治疗3个月后，观察组Lp(a)、TG和TC均低于对照组(P<0.05)，LVEF及SV均高于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组血脂的比较

2.7 不良反应

2组患者治疗后均未出现明显的不良反应。

3 讨论

研究表明，冠心病为引起心力衰竭的重要因素之一，而心力衰竭则是导致冠心病患者出现残疾、死亡的重要因素[9-10]。冠心病合并心力衰竭不仅病情严重，直接危及患者生命，而且治疗难度大。

美托洛尔为β-肾上腺素受体阻滞药，无受体激动作用，可抑制儿茶酚胺，具有降血压、心率及心排出量等作用[11]。瑞舒伐他汀钙为选择性3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂类药品，口服用药后，肝细胞可选择性摄取，具有安全性高、使用效果良好等特点[12]。本研究将瑞舒伐他汀钙与美托洛尔联用治疗冠心病合并心力衰竭，发现联合用药的观察组总有效率比单独用美托洛尔治疗的对照组高，提示瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔有助于提升治疗冠心病合并心力衰竭的疗效。

NT-proBNP与hs-CRP均为炎性因子。NT-proBNP为临床评估心力衰竭程度的一种特异性指标，其来源于心肌细胞组织，能对心功能的受损情况进行客观反映，并参与心肌重构、心肌受损等过程[13-14]。hs-CRP为急性相反应蛋白，在冠心病合并心力衰竭患者中呈高表达，且参与疾病的发生及发展过程。研究表明，炎性反应在冠心病合并心力衰竭患者病情进展中发挥关键作用，且炎性介质与心脏血液流变学、心功能等具有密切关系，是导致冠心病合并心力衰竭患者死亡的独立预测因子[13]，因而抑制患者的炎性反应有助于改善患者预后。瑞舒伐他汀钙的抗炎能力较强，可修复机体血管内皮功能，促进心肌能量代谢功能提升，并抑制炎性反应。美托洛尔则可使β受体数量增加，改善泵血功能及心室功能，并对儿茶酚胺产生阻断作用。本研究将瑞舒伐他汀钙与美托洛尔联用治疗冠心病合并心力衰竭时，通过发挥协同作用，抑制患者体内NT-proBNP及hs-CRP水平，从而提升疗效。

研究表明，冠心病合并心力衰竭患者的心功能已发生改变，不仅舒张功能降低，而且泵血能力异常，以LVEDD、LVESD增加，LVEF及SV降低为主要表现[15]。MMP-2与MMP-9的表达水平是反映心室重构的重要指标，与心室重构具有相关性，通过对MMP-2与MMP-9表达进行抑制，对正常心肌细胞进行充分保护，可有效逆转心室重构，缓解患者病情[16]。瑞舒伐他汀钙为心血管疾病的一级、二级预防药物，调脂作用突出，可对炎性细胞因子、神经内分泌激素水平进行调控，在抑制心室重构的同时，对受损心肌细胞进行修复，抗氧化应激，促进血管内皮功能进一步改善，从而改善患者心功能[17-18]。美托洛尔可防止神经激素被过度激活，降低心肌缺血程度与心脏负荷，对β受体密度产生上调作用，对β受体过敏进行逆转，防止恶性循环，抑制心室重构[19-20]。此次研究结果表明，观察组治疗后MMP-2及MMP-9的表达水平均比对照组低，LVEDD及LVESD比对照组短，同时LVEF及SV比对照组高(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔有助于改善冠心病合并心力衰竭患者的血清MMPs水平，促进心功能的改善，促进心室重构的逆转。

研究表明，冠心病合并心力衰竭患者的血流变学指标表现异常，引起血栓形成，从而促进或加重冠心病、心力衰竭的发生和发展[21]。本研究结果显示，2组患者的血流变指标均有不同程度的改善，与对照组比较，观察组的改善更明显，可能与瑞舒伐他汀钙可改善患者的血流变学指标、抑制血小板聚集、降低全血黏稠度、改善心肌供血相关。

综上所述，瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔治疗冠心病合并心力衰竭的效果显著，无明显的不良反应。两者联用能够促进患者炎性反应、血清基质金属蛋白酶水平、心功能、血流变学指标和血脂的改善。但此次研究仍有诸多不足，例如病例数少，观察时间短，未对患者用药后的反应进行长时间随访等。后期需展开进一步研究，在增加病例数的同时进行大规模、多中心研究，从而客观、全面地评价瑞舒伐他汀钙联合美托洛尔治疗冠心病合并心力衰竭的临床价值。