子宫内膜不典型增生和早期子宫内膜癌保守治疗方案分析

韩逢皎，屈星，李玉兰，岳玲，许飞雪

子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，多发生于绝经后妇女。但有统计发现，中国子宫内膜癌每年新发病例8 万[1]，15%～25%的病例发生在绝经前妇女，其中5%发生在40 岁以下的妇女，70%的患者在被确诊时还未生育。随着生育年龄的推迟、肥胖率的增加、多囊卵巢综合征和糖尿病发病率的上升和三孩政策的放开，相当一部分育龄期女性在患有子宫内膜癌的同时仍然有强烈的生育需求。既往研究表明，子宫内膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）和局限于子宫内膜的早期子宫内膜癌（early endometrial carcinoma，EEC）可行保守治疗。AEH 主要包括复杂性不典型增生和少量单纯性不典型增生，主要指腺体细胞的不典型性。目前EEC 主要指高分化子宫内膜样腺癌ⅠA期，经阴道超声或磁共振成像未发现子宫肌层浸润和宫颈实质受累，无脉管间隙浸润，未发现宫旁转移，无淋巴结转移。多项研究探索了AEH 和EEC 患者的保守治疗方案，如单独使用左炔诺孕酮宫内缓释节育系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）、口服孕激素联合LNG-IUS、宫腔镜电切术后辅以LNG-IUS、体质量控制联合LNGIUS 及LNG-IUS 合并促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）等。

1 口服孕激素

AEH 和EEC 的保守治疗既往主要以口服大剂量孕激素为主，最常用的是醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）和醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）。国际妇产科联盟、英国妇科肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会指南推荐剂量MPA 为400～600 mg/d 或MA 为160～320 mg/d，我国目前尚无标准剂量。孕激素治疗机制可能表现在以下方面：①孕激素通过抑制磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）途径抑制肿瘤细胞增殖；②孕酮通过上调电压依赖性钙离子通道（calcium channel,voltage-dependent,alpha 2 delta subunit 3，CACNA2D3）基因的表达水平，进一步激活CACNA2D3/Ca2+/p38 丝裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）信号通路，诱导子宫内膜癌细胞凋亡[2]；③孕激素通过与A 型孕激素受体（progesterone receptor A，PR-A）结合诱导微小RNA-145（miR-145）/miR-143 表达，miR-145/miR-143 与周期蛋白D2 的3′非翻译区结合抑制翻译过程，下调相关蛋白表达，实现对癌细胞的抑制；miR-145/miR-143 还可阻滞G1-S期细胞，抑制细胞增殖过程[3]；④孕激素通过降低波形蛋白和增加E-钙黏蛋白，抑制受体活化型Smad蛋白（receptor-associated drosophila mothers against decapentaplegic protein，R-SMAD）表达、核易位、肿瘤细胞生长和侵袭转移[4]；⑤孕酮通过调节Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制子宫内膜癌细胞的生长周期和生存能力[5]。一项Meta 分析发现，口服孕激素治疗AEH 和EEC 的完全缓解率为75%，复发率为34%，妊娠率为70%，生育率为64%[6]。另一项AEH（n=36）和EEC（n=17）的保守治疗研究发现，AEH 患者口服孕激素的完全缓解率、复发率和妊娠率分别为88.9%（32/36）、15.6%（5/36）和62.1%（19/29），EEC 患者分别为82.4%（14/17）、7.1%（1/14）和38.5%（5/13）[7]，在使用孕激素治疗过程中，多数患者出现相关并发症，如体质量增加占比60.4%（32/53），乳房胀痛11.3%（6/53），阴道出血9.4%（5/53），肝功能异常1.9%（1/53）。目前我国尚无孕激素治疗的统一标准剂量。各研究结果间的差异可能与研究的样本量和随访时间不同有关。总之，口服孕激素保留了AEH 和EEC 患者的生育功能，但其并发症高，加之对使用孕激素存在禁忌证的患者（肝肾功能不全、血栓栓塞、乳腺癌病史、雌孕激素依赖性肿瘤病史等），使研究者不得不探索新的治疗方法。

2 LNG-IUS 相关治疗方案

2.1 单独使用LNG-IUS LNG-IUS 是含52 mg 左炔诺孕酮的一种避孕器具，能在5 年内以20 μg/d 的速度持续释放孕激素，从而达到一定的临床疗效。其治疗机制主要表现在以下方面：①LNG-IUS 使宫腔内形成高浓度的孕激素环境，降低子宫内膜对雌激素的反应性，同时使活性较强的雌二醇转换成活性较弱的雌酮，从而使增生的子宫内膜萎缩、脱落；②LNG-IUS 能够抑制胰岛素样生长因子1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）mRNA 的表达，使子宫内膜向分泌期转化，进而抑制其对子宫内膜的促生长作用。大多数研究表明，LNG-IUS 用于治疗AEH 时疗效优于单一口服孕激素，在治疗EEC 时两者差异不明显。但LNG-IUS 以恒定的速率直接将孕激素输送给子宫内膜，保证血清中孕激素水平较低，长期使用对女性的脂质代谢、肝功能损害较小，同时不增加心脑血管疾病风险。如后期计划妊娠，也可在促排卵周期中放置LNG-IUS 保护子宫内膜而不抑制排卵，能够减少促排卵治疗过程中子宫内膜发生病变的风险，待胚胎移植前再取出LNG-IUS。所以，LNG-IUS比口服孕激素更适用于保留生育能力的治疗。但LNG-IUS 是否可以完全替代口服孕激素，还需大量前瞻性研究进一步证明。

2.2 LNG-IUS 联合口服孕激素一项回顾性研究表明，单独使用LNG-IUS 与LNG-IUS 联合口服孕激素，两者在治疗方面无明显差异，但LNG-IUS 联合口服孕激素对改善患者的子宫内膜厚度和血红蛋白水平更有效。分析原因可能是LNG-IUS 局部作用于子宫内膜，减少对血液系统的危害，促进血红蛋白水平的恢复，孕激素对子宫内膜的作用可进一步加强对癌细胞的抑制作用。从生物角度分析，肿瘤微环境供氧减少可刺激促红细胞生成素的转录和翻译，促红细胞生成素的高表达与多数不良生物学行为相关，如肿瘤增殖、血管生成及淋巴结浸润等。因此血红蛋白水平可影响EEC 患者的局部控制效果和远期预后[8]。所以目前认为LNG-IUS 联合口服孕激素治疗可改善EEC 患者的预后。

2.3 LNG-IUS 联合GnRHa GnRHa 的主要治疗机制表现在对下丘脑-垂体-卵巢轴的抑制作用。一项Meta 分析表明，LNG-IUS 联合GnRHa（n=91）治疗EEC 的完全缓解率为69%，复发率为30%，妊娠率为48%；口服孕激素（n=279）的完全缓解率为82%，复发率为70%，妊娠率为63%[9]。徐礼江[10]的研究显示，LNG-IUS 联合GnRHa 治疗AEH 和EEC 的缓解率达58.82%（10/17），口服孕激素的缓解率达21.05%（4/19），2 组缓解率比较差异有统计学意义，但复发率和妊娠率无明显差异，LNG-IUS 联合GnRHa 不良反应的发生率比口服孕激素低，且产生的不良反应对治疗无影响。分析以上两组研究的数据差异性，一是纳入研究的样本量不同；二是每个研究设定口服孕激素剂量不同。总体来说，LNG-IUS联合GnRHa 治疗AEH 及EEC 是安全有效的，但还需进行多中心、大样本研究去证明其具体有效性。再者LNG-IUS 联合GnRHa 治疗不仅能够抑制雌激素分泌，还能够缩小宫腔，优化LNG-IUS 局部治疗效果，为存在孕激素禁忌和宫腔扩大的患者提供了新的治疗思路。

2.4 体质量控制合并LNG-IUS近年研究表明，肥胖与子宫内膜癌的发生率和死亡率密切相关。子宫内膜癌患者伴发肥胖的比例高达81%，体质量指数（body mass index，BMI）与子宫内膜癌的患病风险呈正相关，且超重者和肥胖者的子宫内膜癌患病风险分别是正常人群的2.45 倍和3.5 倍[3]。致病机制主要表现在以下几个方面：①脂肪组织作为内分泌器官可以促进激素产生、炎症反应和刺激细胞增殖途径，一般认为脂肪组织内雄烯二酮转化为雌酮会导致Ⅰ型子宫内膜癌的发生，过量的内源性雌激素直接刺激子宫内膜生长；②雌二醇通过激活IGF 受体和表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR），进一步激活下游PI3K-Akt-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，导致环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的产生，COX-2 和PGE2的过度表达与癌症的发生有关，其具有抗凋亡、促血管生成和诱导侵袭的作用[11]；③脂肪组织还通过产生脂肪因子和炎症因子促进癌症的发生，主要包括瘦素、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-8和单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等[11]。最近国外一项前瞻性研究表明，使用LNG-IUS 治疗AEH 和EEC 患者时，与体质量控制欠佳的患者相比，减重10%的患者对孕激素的反应率更高[12]。一项Meta 分析发现超重或肥胖患者使用孕激素治疗后复发率较高，完全缓解率较低[13]。Arem 等[14]研究评估了肥胖与EEC 患者存活率之间的关系，与非肥胖女性相比，BMI≥40 kg/m2的EEC 患者存活率较低。因此，控制体质量不仅可抑制子宫内膜增生，还可通过与子宫内孕激素协同诱导肿瘤细胞凋亡。因而，对于接受孕激素治疗的患者来说，体质量控制是至关重要的。

3 宫腔镜下病灶切除术联合其他治疗方法

宫腔镜是一项新的、微创性妇科诊疗技术，以直观、准确的视角对子宫内部病变进行诊断、治疗。近年来随着对宫腔镜治疗适应证的不断探索，宫腔镜下病灶切除术联合其他治疗方法成为AEH 和EEC患者的保守治疗方案之一。宫腔镜的主要优势体现在其能通过肉眼对病灶周围、病灶下浅肌层进行切除，不仅降低了癌细胞转移风险，还减少了正常内膜的损伤。如后期计划妊娠，也相对降低了发生不孕、流产的风险。但研究表明单纯使用宫腔镜下病灶切除术的AEH 患者复发风险较大，常需联合其他药物或激素治疗。

既往许多学者进行了宫腔镜联合不同治疗方式的研究。在对比联合孕激素疗效时，张永香等[15]发现，宫腔镜联合口服孕激素组的完全缓解率、妊娠率和复发率分别为57.14%（28/49）、48.98%（24/49）和2.04%（1/49），单独口服孕激素组分别为34.69%（17/49）、24.49%（12/49）和8.16%（4/49）。马鸿云等[16]发现，宫腔镜联合LNG-IUS 组（n=17）的完全缓解率与刮宫术联合口服孕激素组（n=17）相似，分别为82.35%和70.59%（P＞0.05），但宫腔镜联合LNG-IUS组的体质量增加率明显低于宫腔镜联合口服孕激素组（0%vs.82.35%）。一项国外研究对69 例患者进行宫腔镜下病灶切除后放置LNG-IUS，14 例EEC 患者的缓解率为85.7%（11/14），复发率为18.2%（2/14）；55 例AEH 患者的缓解率为94.5%（51/55），复发率为3.6%（2/55）；25 例EEC 和AEH 患者取出LNG-IUS 后，10例（40%）在12 个月的随访中自然妊娠后分娩[17]。杨晓艳[18]对EEC 患者进行宫腔镜联合GnRHa 治疗时发现，宫腔镜联合GnRHa 组的完全缓解率、妊娠率和复发率分别为36.11%（13/36）、63.89%（23/36）和13.89%（5/36），单独使用GnRHa 组分别为19.44%（7/36）、38.89%（14/36）和36.11%（13/36）。

以上研究均表明宫腔镜联合其他激素或药物比其他对照组更有效。原因可能为宫腔镜局灶切除肿瘤组织增强了机体对其他治疗方式的敏感性，产生优化的治疗效果。对于病变有限的患者，宫腔镜切除术更可取。如果病变范围广泛，需切除大量子宫内膜组织时，会引起宫腔形态明显改变或宫腔严重粘连，影响术后妊娠结果，可能更适合采用其他保守方式治疗，如LNG-IUS 联合其他治疗方式。目前对于AEH 和EEC 的保守治疗，宫腔镜联合其他治疗方式的重要性正在进一步提高，但现有研究样本量少，若想证实其有效性及安全性，还需要进行大样本随机对照研究，比较不同保守治疗的疗效，选取对患者最有益的治疗方案。

4 二甲双胍

近年来随着对胰岛素增敏剂——二甲双胍的进一步研究，其抗肿瘤作用逐渐被探究熟知。故而，二甲双胍为子宫内膜癌的治疗提供了新思路。其可能的机制为：①二甲双胍可抑制线粒体氧化磷酸化和AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），导致下游多种代谢途径功能下降，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，促进细胞凋亡和自噬[19]；②二甲双胍可以从调节血管生成、成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞和免疫抑制等方面改变肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞的功能[20]。对于二甲双胍在子宫内膜癌保守治疗中的疗效，众多学者也进行了研究。一项二甲双胍联合MA 与单用MA 治疗AEH 患者的研究发现，二甲双胍联合MA 可改善患者的完全缓解率；在非肥胖、胰岛素敏感、非高血压或非糖尿病的AEH 亚组中，也发现二甲双胍能提高其完全缓解率[21]。黄向红等[22]研究表明，二甲双胍联合孕激素与单纯口服孕激素相比，有更高的有效率，并在一定程度上减少了不良反应的发生。现有分析表明，二甲双胍对于AEH 和EEC 患者的保守治疗具有潜在作用。但目前相关的临床研究还较少，适用人群、给药剂量及用药周期尚不统一，将来如何优化治疗方案，让更多的年轻EEC 患者获益，仍需进一步研究探索。

5 结语与展望

随着AEH 和EEC 患者保守治疗方案的不断更新，临床医生需掌握不同方案的安全性和治疗效果以选择最佳方案。为患者选择保守治疗方案时，需对其病情进行评估以实现个体化治疗，尤其是疾病缓解且有妊娠需求的患者，可借助辅助生殖技术尽快妊娠。若疾病继续发展，可行手术治疗。随着子宫内膜癌发病率逐年增加，超出保守治疗适应证的患者也不断增多，鉴于目前每种治疗方案大多是小样本研究，不能明确对比各种治疗方案的优劣，所以需要开展多中心、大样本研究，探讨为患者制定更有效的治疗方案进而改善患者的预后及生活质量的可行性。