基于数据挖掘对《中医方剂大辞典》中乳蛾病内服方剂用药规律的探索*

程浩津 金宣佑 赵远航 李函蔚 安雪梅

1 成都中医药大学临床医学院，四川省成都市 611100； 2 成都中医药大学养生康复学院； 3 成都中医药大学附属医院

乳蛾病属于中医学中一种以吞咽困难、咽喉疼痛或异物感不适、伴有咽喉红肿伴脓点等脓性分泌物为主要特征的咽喉类病症，有急慢性之分，且其在儿童群体中发病率较高，为儿科常见肺系疾病，与现代的扁桃体炎相类似，最早载于《儒门事亲·卷三》中。首先观测其病位在咽喉，咽喉部位特殊，十一条正经、四条奇经、七条经别循行而过其处，《灵枢·忧恚无言篇》云：“咽喉者，水谷之道也”，故咽喉为水谷之道的一部分，与脾胃有关，为水谷进入胃的一个通道；在《外科正宗·咽喉论》中又有观点：“夫咽喉虽属于肺，然所致有不同者，自有虚火、实火之分，紧喉、慢喉之说。又咽为心、肺、肝、肾呼吸之门，饮食、声音、吐纳之道”，表明咽喉通畅呼吸之气的同时，还是水谷之气摄纳不可或缺的一环。儿童由于其生理病理特点，有“稚阴稚阳”“纯阳之体”“三有余四不足”的说法，常出现迁延的咽喉炎症，预后不佳，且目前西医疗效较差[1]。我们通过筛选《中医方剂大辞典》[2]中治疗乳蛾病症的临床经验与医案方剂，挖掘历代医家治疗乳蛾方剂用药规律并进行数据挖掘研究，寻找乳蛾的临床特点和中医药的应对措施、核心药对等，为之后临床治疗、基础研究和新药研发做铺垫，寻求乳蛾病症的更优治疗手段。

1 资料与方法

1.1 方剂来源以及初步筛选 历朝历代对于乳蛾病的中医病名定名有所差异，现代应用较广泛且较为权威的中医病名系出自《儒门事亲·卷三》中“热气上行，结薄于喉之两傍，近外肿作，以其形似，是谓乳蛾”中的“乳蛾”二字。清代名医郑寿全在其著作《医法圆通·各症辨认阴阳用药法眼》中指出：“按喉蛾一证，有少阴君火为病者，有肾气为病者，有胃中积热上攻而致者，有怒动肝火上攻而致者”，阐释了乳蛾的病因，又有“喉蛾”一称。另外，清代名医陈士铎还按乳蛾发展情况与部位，将乳蛾病区分为“单蛾”与“双蛾”，如其在《洞天奥旨·卷十》中所云：“此生于咽之上也，其疮有二：一双蛾，一单蛾也”，因此，我们筛选《中医方剂大辞典》中“主治”或“功效”里明确提到“乳蛾”“喉蛾”“单蛾”“双蛾”等症状的内服方剂，并经过筛选，最后得到治疗乳蛾病的中医药处方72首，共计中药196味。

1.2 中药名称规范化处理 将72首方剂的组成录入Excel 2019表格。依据《中华本草》[3]与2020年版《中华人民共和国药典》[4]对中药名称进行统一化规范，如“山栀”统一为“栀子”、“川连”和“川黄连”统一为“黄连”、“元参”统一为“玄参”等，使用Excel软件进行数据整理，将中药名称标准化、规范化处理，并检查重复药名，示例见表1。

表1 中药名称规范示例表

1.3 数据录入 为了保证数据的准确性，由两人共同完成数据录入的工作。录入结束并初次检查后，再由另外两人分别核对1次，以保证分析结果的可靠性。最后将数据采用二分类的量化方法，将每味中药按“无=0，有=1”进行分配，并输入Microsoft Excel 2019软件，初步建立乳蛾内服方药数据库。

1.4 数据分析

1.4.1 描述性分析：在重复检查数据正确性后，利用Microsoft Excel 2019对数据库中的中药信息进行频数、频率分析，依据国家“十三五”规划教材《中药学》[5]与2020年版《中华人民共和国药典》[4]对药物的功效、归经、四气、五味进行统计学分析，并通过后期可视化导出相关数据。

1.4.2 关联规则分析：在使用Microsoft Excel 2019将数据频数统计并检查后，采用SPSS Modeler 18.2软件中提供的Apriori算法对数据库内容进行关联规则分析，包括二味药模式分析、三味药模式分析等，根据药物与药物之间的潜在关联性，使用Cytoscape软件导出药物关联网络图，进行关联规则分析。

1.4.3 聚类分析：使用SPSS Statistics 25.0软件，对数据库中出现频数≥10次的中药进行系统聚类分析，得出前人在治疗乳蛾这一具体疾病中的核心药物与思路，将得到的结果导出至Excel文件，展开讨论。

2 结果

通过以上规则进行筛选和清洗数据后，我们共导出符合条件的内服方剂72首，涉典籍广泛，主要来自《喉科秘诀》《喉科家训》等经典专科著作及验方汇编等，经剔重检查数据后共计中药196味。

2.1 乳蛾病内服方剂用药频次分析 对筛选出的72首治疗乳蛾病的中医药方剂中的药物进行频次统计，涉及药味196味。通过表格统计，在196味中药中，涉及治疗乳蛾方剂内使用频次≥10的药物共有20味，前5味药物依次为甘草、桔梗、薄荷、黄连、防风，见表2。

表2 《中医方剂大辞典》中主治乳蛾病内服方剂使用频次≥10的药物频次表

2.2 乳蛾病药物性味归经分布情况 在使用Excel进行统计筛选后，获得了196味中药。按照中医理论中四气五味归经统计得出图1，在《中医方剂大辞典》内服治疗乳蛾病的处方中，药性寒性(96次)偏多，其次为温性(55次)、平性(31次)。五味以苦味(98次)最多，之后为辛味(82次)与甘味(69次)。在归经方面，删去数据库中药物未涉及的归经后，做出中药归经雷达图，从图中易得，归肝经(83次)的药物占主要地位，其后频次依次递减，为归肺经(81次)、胃经(72次)、心经(63次)。

图1 药物性味归经分布情况图

2.3 乳蛾病内服方剂基于关联规则的组方规律分析 应用关联规则挖掘方法，将支持度设置为≥0.1，置信度≥0.80，得到13组不同的二项药物药对组成与16组不同的三项药物关联规则，见表3。

表3 药物关联规则表

由于关联规则预测的准确度常可由其置信度反映，因此，笔者将表3中药物主要按置信度排序。而且，表3中的中药药对提升度均>1，显示有统计学意义。支持度反映药对出现的频率高低与否。提升度较置信度更能反映药对中药物间的相关性，提升度>1且越高表明正相关性越高，提升度<1且越低表明负相关性越高，提升度=1表明没有相关性。而甘草—桔梗药对的支持度是数据库筛选出的核心药对中最高的，且提升度为2.20。故可以看出甘草—桔梗是临床上治疗乳蛾病的关键核心药对。观察关联网络图(见图2)可以认为，甘草、桔梗、防风、薄荷这四味中药间关系最为密切。

图2 药物间关联网络展示

2.4 系统聚类分析 通过SPSS Statistics 25.0软件对高频药物(频数≥10)进行聚类分析，构建聚类分析谱系图(见图3)。通过观测该谱系图，定义标度为16，结合专业知识得到共6组药物聚类组合，见表4。

图3 聚类分析谱系图

表4 聚类分析组合表

2.5 因子分析 进行因子分析之前，先对变量实施Bartlett球形度检验，判断Sig值与KMO值，结果如表5所示，KMO值大于临界值0.6，适宜采用因子分析方法；Bartlett球形度检验结果显示P<0.05，亦说明了变量间相关性较强，所选取的指标适宜进行因子分析。利用SPSS Statistics 25.0软件对高频药物(频数≥10)进行主成分因子分析，生成碎石图(见图4)。其后，通过软件中的“旋转元件矩阵”生成空间元件图(见图5)。

表5 高频药物的KMO和Bartlett球形检验表

图4 高频药物因子分析碎石图

图5 高频药物因子分析旋转空间元件图

3 讨论

乳蛾一病绝非单纯论火邪，其病因应是混合复杂的，或许夹杂了其他邪气，或许火本身就非大实之火。临床上应充分辨证后再遣方用药，用药如用兵，兵贵神速，奇方绝疾方为大医，而不应见乳蛾咽喉红肿一是症，便盲目用下大量苦寒药物，徒伤脾胃阳气，反倒误人戚戚性命。宋若会主任医师[6]认为，临证需仔细观察、辨虚实、分阴阳、定脏腑后再论治法，将“清火”作为治疗此病大法，随宜施治。

本研究通过对《中医方剂大辞典》中与乳蛾病症有关的72个内服处方进行数据挖掘研究，结果表明涉及药物中药性以寒性最多，其次为温性；药味以苦味最多，其次为辛味；中药药物主要归经为肝、肺、胃经。乳蛾一病应围绕火一字展开论治，其中火有虚实阴阳脏腑之分，临床上也分急性期与慢性期，宋桂华等[7]认为，急性期乳蛾主要责之于热证，包括风热与热毒，初期主要以疏风清热为主，火毒入里后以清热解毒为主；慢性期乳蛾主要责之于瘀证，包括痰瘀和血瘀，是为久病多瘀之理，瘀阻咽喉，则气血运行不畅，余热煎熬血而成瘀，痰瘀治以活血化瘀祛痰，血瘀治以活血化瘀散结。可见乳蛾论治虽不离于火，但并不限于火，临床上应仔细分明真机，再选用药物论治，否则如雪上加霜、火上浇油，会让乳蛾迁延难愈。我们所得出的结果亦然，寒性药物占主要地位，温性药物占次要地位。在药物的药味方面，苦能泄，可通泄大肠积滞，上病下取，遵“肺与大肠相表里”之理[8]，苦还可清泄肺系火热，应张景岳《景岳全书·卷之二十八必集·杂证谟·咽喉》中“咽喉证，总谓之火”之道。辛味药物能散能行，有发散、活血、行气之功，在乳蛾病症之中可散风热、活气血，在急性期行祛风清热之效，在慢性期行活血行气之能。在归经方面，五脏均与乳蛾病相关，在此只论述肝、肺、胃三脏腑。《灵枢·经脉》论道：肝经“循喉咙之后，上入颃颡”，这里的颃颡即指鼻咽部，咽乃肝之使，可见肝经在本病中的重要性；另外，肝为左升之脏，肝主疏泄，也与咽喉有相当关系，如若肝气机不和，则会影响气机与血行，日久则生郁火，在咽喉部炼液为痰，熬血为瘀，产生咽喉异物感等诸多症状。肺主气司呼吸，且咽喉为肺之门户，为自然界清气进入肺的一道关卡，当肺气失宣，淫气侵体时，外邪易循经上犯咽喉；另外小儿“肺常不足”，肺无力主气行血，导致痰瘀结于咽喉而为病。胃为阳明之经，多气多血，最易化燥、化热；且清代医家柳宝诒在《温热逢源·伏温上灼肺金发喘逆咯血咳脓证治》中认为：“盖肺中之热，悉由胃腑上熏。清肺而不先清胃，则热之来路不清”，可见胃与脾共为仓廪之本，上通咽喉，与本病关系密切。

本研究发现，最常用于治疗乳蛾病的单药为甘草、桔梗、薄荷。甘草在《神农本草经》中解释为：“主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍气力，金创尰，解毒”，可对乳蛾病解毒消肿，在现代药理学研究中还有抗炎、抗溃疡作用[9]。桔梗味苦、辛，性平，主归肺经，可作引经药将药物快速往上升提至咽喉，功可宣肺祛痰、利咽排脓，其中的桔梗皂苷D有较佳的抗炎作用[10]。薄荷发散表邪作用强，《本草纲目》称之能“利咽喉”，其中的薄荷醇可通过降低炎症细胞因子 TNF-α 和 IL-6 的 mRNA 表达等进行抗炎[11]。

笔者进行相关挖掘后发现，在《中医方剂大辞典》中治疗乳蛾的内服方剂中最常用的药对为甘草—桔梗，甘草祛痰止咳，解热毒，内可补中益气，外可泻火解毒；桔梗宣肺祛痰，引药入咽喉，祛痰以排脓，二药相须为用，称作桔梗汤，甘草以泻火解毒为要，桔梗散邪而开宣肺气，作舟楫载甘草抵咽喉之位，共参宣肺利咽解毒之功。通过对桔梗—甘草进行网络药理学研究，认为PI3K-Akt信号通路或为此药对干预乳蛾疾病的重要通路[12-13]。而出现频率最高的角药为桔梗—防风—甘草，三药共同组成《小儿痘疹方论》中的桔梗甘草防风汤，专治风热咽喉不利、痰涎等症。

对于聚类分析与因子分析，在治疗乳蛾的内用方剂中共得到6个候选组合方。方1为甘草、桔梗、防风、荆芥、连翘、黄芩、金银花、当归，解表清热、疏风散结。方2为鲜地黄、栀子、山豆根，利咽消肿、清热解毒。方3为玄参、牛蒡子，透热利咽、消肿止痛，在普济消毒饮与凉膈散中均能见其身影。方4为黄连、大黄，为《伤寒论》中大黄黄连泻心汤，张锡纯在《医学衷中参西录·第一卷》中认为其可降胃泻火、清心潜阳，泻之实所以补之。方5为薄荷、僵蚕，薄荷疏风清热、行气透疹，僵蚕祛风通络、化痰散结，二药联合则清表热、祛络风。方6为麝香、冰片、牛黄，三药联合则共司开窍、清热解毒之能。在核心药物中不难发现其中蕴含着利咽清肺的桔梗汤，因此，在乳蛾的临床治疗之中，应重视肺、肝、胃，且要兼顾其他脏腑。在辨证论治中不应被火热一因所迷惑是非，应该具体原因具体分析，辨虚实、明阴阳、查脏腑、清是非，后再遣方用药，自能药到病除。接下来我们将会收集当代临床治疗乳蛾一病的经验并进行总结归纳，摸寻出最具疗效的药物或方剂，并对其开展计算药理学分析、动物组织实验等研究，以期归纳出新的乳蛾病治疗药物。