罗沙司他联合重组人促红素治疗尿毒症肾性贫血维持性血液透析患者的效果分析

沈志伟 金秀名 陈军童

河南省许昌市中心医院肾内科 461000

尿毒症的发生会导致患者出现一系列严重的肾脏功能性障碍及相关的临床症状，且随着疾病的进展，还会引发较多的临床并发症，其中肾性贫血是尿毒症治疗期间常见的并发症，是由于患者肾脏组织功能障碍使肾脏产生促红细胞生成素减少，进而使机体的血红蛋白水平降低引发的贫血症状[1]。肾性贫血的发生将进一步加重原发性肾脏疾病的病情程度，是患者出现肾衰竭及病情进展至终末期的主要诱因。既往对于肾性贫血的治疗主要以外源性促红细胞生成素补充治疗为主，并辅以铁剂的补充，以及对患者原发性肾脏疾病的治疗干预，但长期持续应用促红素还可引起患者出现不良反应[2]。罗沙司他是近几年开发出的一种小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，在调节机体的促红素合成、铁代谢等过程有良好效果，逐步应用于肾性贫血的治疗[3]。本文旨在分析罗沙司他联合重组人促红素治疗尿毒症肾性贫血维持性血液透析患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年5月—2021年7月本院收治的102例尿毒症肾性贫血患者为观察对象，将其随机分为观察组、对照组，各51例，组间一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。纳入标准：(1)经诊断确诊为尿毒症肾性贫血患者，符合《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》中相关诊断标准[4]；(2)均具有肾脏病致贫血的典型症状；(3) 均采取维持性血液透析治疗；(4) 对重组人促红素、罗沙司他等治疗药物无禁忌证；(5)知情本研究主要研究内容并自愿加入；(6)研究方案经过医院伦理学委员会批准。排除标准：(1)合并其他血液科疾病；(2)非肾脏疾病导致的贫血；(3)入组前接受其他治疗药物干预的患者；(4)基础资料、临床检测资料缺失或不完善的患者。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 两组患者在维持性血液透析治疗期间均给予贫血的常规治疗，并给予口服铁剂，纠正机体的水电解质功能紊乱等基础手段。在此基础上对照组患者给予重组人促红素注射液(华润昂德生物药业，国药准字S20030024，规格：5 000IU)治疗，起始剂量为100～150U/(kg·周)，每周分3次静脉推注，通常为起始剂量的2/3，每2～4周根据血红蛋白、红细胞压积水平调整用药量。观察组在对照组基础上给予罗沙司他胶囊(珐博进中国医药，国药准字H20180023，规格20mg)口服治疗，当患者体重在40～60kg时给药剂量为100mg/次，当患者体重>60kg时给药剂量为120mg/次，服药频次为3次/周，空腹服用或与食物同服。以4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.3 观察指标 (1)临床疗效：参照《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[5]制定：①显效：治疗后的各项症状基本消退，Hb、SF、TF恢复至正常水平；② 有效：治疗后患者的表观症状得到显著缓解，Hb、SF、TF水平得到显著改善；③ 无效：治疗后患者的表观症状及Hb、SF、TF均无缓解。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)血液营养指标：于患者入院时、治疗结束时采集患者的空腹静脉血3ml，以XZ-P5生物安全型自动脱帽离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司)对血液样本进行离心分离，以cobas8000型全自动生化免疫分析仪(德国罗氏)检测患者的血红蛋白(Hb)、铁蛋白(SF)、转铁蛋白(TF)水平。(3)肾功能指标：上述血清上清液标本采用碘(125I)放射免疫分析法测定受试者的血清β2-微球蛋白(β2-MG)水平值，采用cobas8000型全自动生化免疫分析仪(德国罗氏)测定患者的尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)水平，试剂盒购置于罗氏诊断产品(上海)有限公司。(4) 炎症因子：血清上清液标本以荧光免疫分析法检测缺氧诱导因子2α(HIF-2α)、基质金属蛋白抑制酶1(TIMP-1)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)水平，检测仪器为AQT90 FLEX型全自动荧光免疫分析仪(丹麦雷度米特医疗设备有限公司)，检测试剂盒购置于上海雷度米特医疗设备有限公司。(5) 治疗安全性评估：记录统计两组患者不良反应发生率，如恶心呕吐、腹泻腹痛、皮疹、肝功能异常等。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组(χ2=4.744，P=0.029<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组血液营养指标水平比较 治疗后观察组Hb、SF、TF水平均高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组血液营养指标水平比较

2.3 两组肾功能指标水平比较 治疗后观察组BUN、Scr、β2-MG水平均低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组肾功能指标水平比较

2.4 两组炎症因子水平比较 治疗后观察组HIF-2α、TIMP-1、MCP-1水平低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组炎症因子水平比较

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应总发生率无统计学差异(χ2=0.443，P=0.505>0.05)，见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

肾性贫血的发生以老年人群居多，将严重影响患者的生命健康、预后效果，甚至引发严重的心血管疾病，并加速患者的肾脏疾病进展至终末期，缩短患者的预期寿命。对于肾性贫血的治疗，外源性的补充促红细胞生成素和铁剂是最为常用的治疗方案，但随着应用的增多，临床发现这种常规治疗手段的劣势不断地表现出来。主要体现在机体对外源性促红细胞生成素的利用率偏低，转化为机体能够利用的内源性促红细胞生成素的比例较少。另外长期持续地应用外源性促红素治疗，会使患者出现较多的不良反应，因此影响促红细胞生成素在肾性贫血患者中的广泛应用。

本文中观察组患者增加罗沙司他胶囊口服治疗，患者的临床疗效得到显著的提升，表明罗沙司他的应用能够进一步提高肾性贫血患者的治疗效果，这与既往的临床报道结果基本一致[6]。这是因为罗沙司他是一种新型的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，HIF是在低氧条件下调控促红细胞生成素基因的主要转录因子。罗沙司他的应用能够促进促红细胞生成素的合成，而脯氨酰羟化酶能快速降解HIF[7]。脯氨酰羟化酶抑制剂能够与脯氨酰羟化酶结合，抑制脯氨酰羟化酶的活性，从而提高机体的HIF浓度，进而促进内源性促红素的生成。罗沙司他的应用可以上调机体促红细胞生成素的水平，同时还可增强促红细胞生成素受体和转铁蛋白受体的活性，改善机体的铁代谢。在本文中观察组患者治疗后的Hb、SF、TF水平均高于对照组，表明罗沙司他对于肾性贫血的良好治疗效果，可提升患者的血液营养指标水平。

在肾功能指标对比方面，观察组患者治疗后的BUN、Scr、β2-MG水平均低于对照组，肾功能各项指标得到显著的改善。表明应用罗沙司他对于肾性贫血原发疾病的治疗也有着良好的效果。尿毒症病情的进展是一个炎性反应参与的过程，伴随着多种炎性因子水平的上升，HIF-2α在机体中缺氧环境时会异常升高表达，在尿毒症患者中由于贫血导致的血红蛋白减少使血红蛋白运输氧的功能减弱，患者的血液处于缺氧状态，导致HIF-2α呈现高表达。TIMP-1为基质金属蛋白酶的抑制因子，在尿毒症患者炎症介质的释放和浸润过程中，TIMP-1也处于高表达状态。MCP-1是趋化细胞因子家族中的重要组成部分，主要由单核巨噬细胞和成纤维细胞分泌得到，可以趋化单核巨噬细胞，进而通过参与抗原呈递和吞噬、细胞迁徙及调节免疫平衡等途径参与机体的炎性反应，并在机体炎性反应过程中呈现高表达。本文中观察组治疗后的HIF-2α、TIMP-1、MCP-1水平低于对照组，表明罗沙司他的应用能抑制机体的炎症反应，这可能是因为罗沙司他的应用降低了患者肾脏组织功能的炎性损伤，并且有助于炎性损伤组织的自身修复，使各项炎性因子水平下调。在治疗安全性评估中，两组不良反应总发生率无统计学差异(P>0.05)，大量的临床研究显示罗沙司他的不良反应主要为轻度身体不适，反应程度多为轻微状态，罗沙司他胶囊以口服的方式给药安全性较好。

综上所述，罗沙司他联合重组人促红素治疗尿毒症肾性贫血维持性血液透析患者的效果良好，能够改善患者的贫血指标，纠正机体的铁代谢功能，改善患者肾功能指标，降低机体炎性因子水平，治疗安全性好。