CRRT体外循环寿命非抗凝危险因素的Meta分析

向泳燕，郭锦丽，张颖惠，王彩玲，张丽玉，张 倩

1.山西医科大学，山西 030001；2.山西医科大学第二医院

连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是以弥散或者对流的方式缓慢、连续地进行溶质交换和水分清除的血液净化手段[1]，因具有改善炎症状态、稳定血流动力学及精确控制容量负荷等优势，现已成为救治各种危重症病人的重要支持技术之一[2]，其临床应用效果也被国内外大量研究报道证实[3-4]。然而，治疗过程中体外循环凝血频发是CRRT持续运行面临的主要问题[5]，过早凝血会减少体外循环寿命，降低治疗效果，增加失血量、工作量以及治疗费用[6]。因此，改善CRRT体外循环寿命具有重要临床意义，其影响因素可分为抗凝因素和非抗凝相关因素，抗凝因素对CRRT体外循环寿命的影响已较明确[7-8]，而现有研究报道的非抗凝因素较多，如血流速度、稀释方式、基础疾病等[9-10]，但结论缺乏一致性，基于循证的研究较少[11]。因此，本研究通过Meta分析明确影响CRRT病人体外循环寿命的非抗凝危险因素，以期为临床早期预警和干预提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准 研究类型为队列研究、病例对照研究；研究对象为符合改善全球病肾脏预后组织（KDIGO）急性肾损伤诊断标准需行CRRT的病人；结局指标为CRRT病人体外循环凝血的非抗凝危险因素。

1.1.2 排除标准 重复报道的文献；原始数据不完整、无法利用的文献；方法学质量评价质量较低的文献。

1.2 检索策略 计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库自建库至 2021年4月1日的文献，采用主题词和自由词相结合的方式，中文检索词为“连续性肾脏替代”“连续性血液净化”“持续性肾脏替代”“连续性静脉静脉血液滤过”“连续性静脉静脉血液透析”“连续性静脉静脉血液透析滤过”“血液凝固”“凝血”“非计划下机”“非计划撤机”“危险因素”“影响因素”“高危因素”等。英文检索词为“continuous renal replacement therapy”“continuous blood purification”“continuous venovenous hemofiltration”“continuous venovenous hemodialysis”“continuous venovenous hemodiafiltration”“bloodcoagulation”“clot*”“coagula*”“life*”“risk factors”“risk”“predict*”“influenc*”等。

1.3 文献筛选和资料提取 由2名研究人员按照文献纳入、排除标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则请第三方协助判断。所有文献先阅读文题和摘要进行初筛，在排除明显不相关文献后，进一步阅读全文再次筛选。对于符合纳入标准的文献，资料提取内容主要包括作者、年份、国家、研究类型、样本量、危险因素等。

1.4 方法学质量评价 由2名研究人员采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[12]独立评价文献质量，如有分歧，通过协商或咨询第三方意见解决。NOS包括“研究人群选择”“组间可比性”和“暴露或结果评价”3个部分，总分为9分，≥6分认为文献质量较高。

1.5 统计学方法 利用RevMan 5.3软件对纳入研究进行Meta分析。连续型变量选用均方差（MD）及95%置信区间（CI）表示，二分类变量采用比值比（OR）或相对危险度（RR）及95%CI表示。若异质性检验P≥0.1，I2≤50%，提示研究间异质性可接受，采用固定效应模型进行合并分析；若P＜0.1，I2＞50%，提示研究间异质性较大，采用随机效应模型进行分析，并通过敏感性分析寻找异质性来源。单个危险因素分析纳入文献多于10篇时，采用漏斗图分析该危险因素的发表偏倚。本研究单个危险因素纳入文献均不足10篇，故未进行漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 检索数据库共获得文献7 101篇，通过NoteExpress去重和人工去重后获得文献6 495篇，剔除综述、动物实验等文献,获得文献5 079篇，排除与主题不符的文献，剩余文献82篇，查找并阅读全文，最终纳入文献15篇[13-27]。其中，英文文献3篇，中文文献12篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价 纳入的15篇 文 献[13-27]中，队列 研 究5篇[13-14,17,19,23]，病 例 对 照研究10篇[15-16,18,20-22,24-27]，所有文献的NOS评分均≥6分，文献质量符合要求。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果 本研究纳入CRRT病人体外循环凝血影响因素13个，即年龄、因意识障碍引起躁动、PLT、HCT、离子钙水平、APTT、PT、超滤速度、跨膜压、血流速度、稀释方式、间断生理盐水冲洗、中重度AOD事件。见表2。

表2 CRRT病人体外循环凝血危险因素的Meta分析结果

2.4 敏感性分析 通过对固定效应模型和随机效应模型的合并效应量进行敏感性分析，结果显示大部分研究因素的结果较接近，说明分析结果稳健可信。见表3。其中PLT的定量合并结果差异较大，结果相对不稳定。在其敏感度分析中，文献[15]和文献[26]对PLT的 影 响 较 大，去 掉2篇 文 献 后，PLT的I2值 降 至15%，故认为异质性来源于这2篇文章，去掉这2篇文章后重新进行Meta分析，MD=36.56，95%CI[27.67，45.45]，P＜0.000 1。

表3 敏感性分析结果

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量评价 纳入的15篇文献发 表 于2012年—2020年，其 中5篇 为 队 列 研 究，10篇为病例对照研究，涉及2 125例病人的3 296次CRRT。15篇文献方法学质量评价得分≥6分，纳入的文献明确规定了研究对象的纳入与排除标准，统计分析正确，研究结果较为可靠。

3.2 年龄≥60岁、因意识障碍引起躁动的CRRT病人发生体外循环凝血的风险较大 Su等[28]研究显示，年龄与血液滤过器凝血风险呈正相关(OR=1.023)，与本研究结果一致，年龄≥60岁是病人发生体外循环凝血的独立危险因素。可能与老年病人的运动能力降低、血流变缓以及血管发生退行性改变有关，故对于老年病人应更加注重CRRT体外循环凝血的防范。另外，意识障碍、烦躁会引发病人提前下机，可能与烦躁多动引起管路受压、扭曲，导致机器报警、血泵停转有关。研究发现，血泵停转超过3～5 min会出现不可逆的血液凝集[29]。因此，对于意识障碍、烦躁病人应给予适当约束，并妥善固定管道保持通畅。

3.3 CRRT病人体外循环凝血的发生受多种凝血指标的影响 血小板会释放各种促凝物质和因子，在凝血过程中起着重要作用。Califano等[30]比较了39例病人的294例次CRRT回路寿命，发现较低的血小板水平可独立预测较长的循环中位生存时间，与本研究结果一致，PLT被认为是过滤器凝血显著的预测因子。HCT是影响血液黏稠度的主要因素。Fu等[31]构建的CRRT堵管风险模型显示，当HCT≥0.37会增加堵管风险，堵塞滤器膜孔，缩短体外循环寿命。而钙离子是凝血过程中重要的凝血因子，当钙离子浓度较低时可有效抑制凝血反应，从而延长管路寿命[21]。APTT和PT可客观反映病人体内的凝血水平。MacEwen等[32]研究发现APTT每增加10 s，CRRT体外循环故障风险减少20%，这与宋利等[16]的结果一致。因此，上机前护士应重点关注病人的各项凝血指标，充分评估后给予合理抗凝。

3.4 超滤速度过快、跨膜压高、血流速度慢、后稀释方式、间断生理盐水冲洗、导管出口功能不良的CRRT病人更容易发生体外循环凝血

3.4.1 超滤速度 既往研究显示，超滤速度每增加100 mL/h，体外循环堵塞风险增加20%[16]。而减慢超滤速度可以明显延长体外循环使用时间[33]，与本研究结果一致。超滤速度过快会引起血液浓缩，使血液进入滤器的阻力不断增加从而易引发凝血。因此，应依据病人病情、干体重及水肿情况，采用“量入为出”原则进行精准的液体管理、设定参数。

3.4.2 跨膜压 有研究发现，跨膜压或过滤器压力每增加1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体外循环凝血的风险增加1.5倍[14]。跨膜压可反映中空纤维丝膜内上孔的通透性，是预测体外循环凝血情况的敏感指标之一[34]，因此，治疗过程中应实时关注压力的变化，观察回血壶和血液净化器有无血栓形成，在各项压力值达到报警上限的90%左右时主动回血下机避免造成血液浪费[11]。

3.4.3 血流速度 血流速度是影响体外循环凝血的重要因素，相关指南[35]推荐最佳血流速度为150～250 mL/min，过低会导致凝血风险增加，过高会破坏血细胞、易受血容量的限制而出现动脉压极端负值，引起报警。一项随机对照研究比较了血流速度为250 mL/min和150 mL/min的回路寿命，发现差异无统计学意义[36]。因此，在病人病情和血流动力学允许的情况下尽可能设定血流速度高于150 mL/min。

3.4.4 稀释方式 不同的置换液稀释方式也会影响体外循环寿命。Van Der Voort等[37]比较了前、后稀释方式对滤器寿命的影响，结果显示前稀释方式显著延长了滤器运行时间。有研究也发现,置换液前稀释方式是非计划下机的保护因素，原因是前稀释方式减少了滤器内的血液浓度和凝血因子浓度；后稀释时血液因超滤而浓缩呈高凝状态，容易形成血栓[24]。因此，对于高凝病人应尽量选择前稀释或者混合稀释方式进行CRRT，以降低凝血风险。

3.4.5 间断生理盐水冲洗 对于不能使用抗凝剂的高风险出血病人，操作规程[38]建议治疗中每隔30～60 min给予100～200 mL生理盐水冲洗管路和滤器，预防凝血发生。而既往研究发现，用生理盐水稀释血液可诱导高凝状态，可能与体外抗活化凝血因子X（FXa）活性的短暂稀释以及冲洗显著增加了凝血酶原片段1+2（PF1+2，血管内凝血酶形成的标志）有关[39-40]。近期Macedo等[41]研究显示，冲洗虽有助于冲洗膜上的纤维蛋白丝，但会导致纤维束损失增大、膜效能下降、过滤器半衰期缩短；同时额外的盐水灌注会增加液体管理难度、微生物污染的风险。Panphanpho等[42]研究也显示，盐水冲洗对延长体外循环寿命没有益处，盐水冲洗的小血凝块被冲洗下来沉积于远端的静脉壶中，反而会缩短管路寿命，故不建议使用间断生理盐水冲洗，与本研究结果一致。但目前生理盐水与血液接触时的反应机制尚不确切，仍有待进一步探索。

3.4.6 AOD AOD也被认为是造成回路过早凝结的主要原因。一项观察性研究发现，早期发生AOD事件与随后过滤器失效的风险增加独立相关[RR=1.75,95%CI(1.36,2.26),P＜0.000 1][43]。Zhang等[13]进 一 步研究表明，发生中重度AOD（出口压力＜-200 mmHg，持续时间＞5 min）会显著缩短回路寿命。理论上，AOD会导致实际血流量低于设定的血流量，出口压力随着时间增加而出现极端负值，机器频繁报警最后导致非计划下机。因此，上机前必须对导管通畅性进行评估，相关专家共识[11]指出若在1 s内能顺利抽出3～4 mL封管液和血液，即证明导管的血流量可达到180～240 mL/min，可以正常使用。如果发现导管功能不良，应及时判断原因并处理。

3.5 本研究的局限性 本研究的Meta分析结果基本稳定，但仍存在一定局限性：纳入文献的类型为病例对照、队列研究，证据等级存在局限性；目前国内外关于CRRT病人体外循环凝血的文献不多，能纳入分析的文献数量有限，无法全面评估CRRT病人体外循环凝血发生的危险因素；研究还发现，治疗模式、置管部位、体质指数、合并基础疾病等对CRRT体外循环凝血也有一定的影响，但其文献数量不足无法提取数据进行分析；纳入研究的样本量、病例选择等差异，可能会对研究结果产生一定的影响。因此，后期可开展更多控制混杂因素的前瞻性研究来更全面、更科学地评估CRRT病人发生体外循环凝血的危险因素。

4 小结

本研究结果显示，年龄、因意识障碍引起躁动、PLT、HCT、离子钙浓度、APTT、PT、超滤速度、跨膜压、血流速度、稀释方式、间断生理盐水冲洗、中重度AOD事件是CRRT病人体外循环寿命的非抗凝影响因素。据此结果，临床上应加强高危因素的管理，识别临床可控制的危险因素并进行早期评估、早期干预，以降低CRRT病人体外循环凝血发生率，延长治疗时间。