中医药治疗重症肌无力随机对照试验结局指标选用现状研究

彭思扬，李少红，田煜坤，孟令昊，方瑞英，朱文增

重症肌无力（MG）是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病[1]。中国MG发病率约为6.8/100万[2]。已有随机对照试验（RCT）与Meta分析结果表明，中药和针刺等中医药疗法可能在缓解MG患者临床症状、改善生活质量方面存在益处[3-4]，但尚缺乏高质量的循证医学证据验证其有效性和安全性[5]。原因之一是临床试验设计中缺乏公认、统一的结局指标，限制了研究结论的推广，同时导致在开展meta分析等二次研究时由于结局指标不同而无法合并数据[6]。

本文通过全面检索中医药治疗MG的RCT，描述相关结局指标选用情况，构建中医药治疗MG的结局指标池和指标域，分析存在的问题并提出相应建议，以推动构建中医药治疗MG的核心结局指标集（COS），为临床试验设计中结局指标的选用与高质量循证证据的获得提供基础[7]。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 （1）研究对象：MG患者；（2）研究类型为RCT，内容为评价中医药疗法的临床疗效，不受语种限制；（3）治疗措施包括中药、针刺、艾灸、推拿、拔罐、刮痧、导引、气功及其他基于中医药理论的治疗方法，单用或联合西药者均纳入；（4）期刊文献、学位论文、会议论文。

1.2 文献排除标准 （1）仅以探索中医药作用机制为研究目的的文献；（2）关键信息缺失、重复发表的文献。

1.3 检索策略 中文数据库采用主题词、关键词、摘要和篇名相结合的方式进行检索，检索词包括“重症肌无力”“痿证”“痿症”“痿病”“肌无力”“中医”“中药”“针刺”“针灸”“艾灸”“拔罐”等，中文数据库包括中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）和中国生物医学文献服务系统（SinoMed）。英文数据库采用主题词与自由词相结合的方法，检索词包括“Myasthenia Gravis”“Acupuncture”“Medicine，Chinese Traditional”等，英文数据库包括Medline、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science。检索时限从各数据库建库至2022-04-01。将各数据库检索到的文献导入NoteExpress V3.5.0.9054文献管理软件，运用查重功能删除重复文献。2位研究者根据纳、排标准，独立阅读文献标题及摘要，保留可能符合要求的文献，最后阅读全文，纳入符合要求的文献。

1.4 资料提取 使用Excel 2019提取资料，提取内容包括：文题、第一作者、发表年度、收录期刊、随机方法、盲法、干预措施与周期、主要与次要结局指标、疗效评价标准、随访时间节点及脱落情况等。

1.5 统计结局指标频次、划分指标域 统计中医药治疗MG的RCT各项结局指标选用频次，并对结局指标进行分类。参考《中医药临床试验核心指标集研制技术规范》[8]，依据指标的功能属性归纳为7个指标域：中医病证、症状/体征、理化检测与检查、生活质量、远期预后、经济学评估和安全性事件。

1.6 分析与建议 讨论中医药治疗MG的RCT中结局指标选用存在的问题，提出相应的建议。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索8大中英文数据库，根据纳、排标准，本研究共纳入186篇文献，其中期刊论文149篇、毕业论文32篇、会议论文5篇。见图1。

图1 中医药治疗重症肌无力随机对照试验结局指标文献筛选流程Figure 1 Flowchart of screening randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

2.2 纳入文献基本特征 中医药干预MG的RCT最早发表于1992年，近年来相关文献发表数量呈增长趋势。纳入文献中治疗周期为1～208周，其中选择4～16周为治疗周期的RCT所占比例最多（60.75%，113篇文献），18篇文献未报告治疗周期（9.68%）。纳入文献中以选用3次随访为最多（83.33%），其中8篇文献未报告随访次数（4.30%）。12篇文献报告了对受试者与试验人员实施盲法（6.45%），174篇未报告是否设盲（93.55%）。单篇研究最少选用1项、最多选用12项结局指标，大部分文献选择1～6项结局指标（85.48%，159篇）。纳入的186篇文献中，仅有2篇明确报告了主要结局指标与次要结局指标（1.08%），具体见表1。

表1 中医药治疗重症肌无力随机对照试验基本特征Table 1 Basic characteristics of randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

2.3 结局指标频次统计与指标域 纳入的186篇文献，涉及71个结局指标，各指标共计选用724次，单篇文献选用1～12项。全部结局指标大致可分为7个大类：（1）MG严重程度量表：133次；（2）MG生活质量相关量表：20次；（3）中医证候积分：70次；（4）安全性指标：66次；（5）血生化指标：224次；（6）肌力变化：3次；（7）其他：208次。各结局指标分类与使用频次情况见表2，指标域见图2。

表2 中医药治疗重症肌无力随机对照试验结局指标使用情况Table 2 Classification and frequency of outcomes used in randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

（续表2）

图2 中医药治疗重症肌无力随机对照试验指标域Figure 2 Outcome domains used in randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

3 讨论

3.1 中医药治疗MG的RCT结局指标选用特点 中医药治疗MG的RCT结局指标以MG相关量表和有效率为主要形式；重视从免疫稳态、细胞因子与炎症等角度，探索中医药作用机制；中医证候积分体现了中医临床研究特色；重视中医药安全性评价。

3.2 中医药治疗MG的RCT结局指标存在的问题

3.2.1 主、次结局指标区分不明确 主要结局指标是指能够反映临床试验目的、与临床终点结局关系最密切的疗效指标，通常具有易于量化、客观性强、重复性高的特点，且应是相关领域已有的公认标准的指标[9]。临床试验需要确定1～2个主要结局指标，作为估算样本量、明确统计方法、解释试验结果和评价疗效的基础[10]。此外，一般还需确定次要结局指标，作为主要试验目的的辅助支持。本研究纳入的186篇RCT中仅有2篇（1.08%）文献明确了主要结局指标与次要结局指标[11-12]，反映了中医药临床试验设计中结局指标设定的不规范。

3.2.2 缺少国际公认的结局指标 结局指标的选择，尤其是主要结局指标，应当是相关领域公认的指标。用非国际公认的结局指标来观测和评价中医药疗法的有效性，必然影响研究结果和结论的认可度。本研究纳入的186篇RCT中有104篇（55.91%）选用了重症肌无力绝对和相对评分法（MG-ARS）作为结局指标。MG-ARS由我国著名神经免疫学家许贤豪教授首次提出，经改良后在中国广泛应用，能评价MG疾病严重程度和治疗后的改善程度，但并未在国际上广泛使用[13]，相较而言，重症肌无力生活能力量表（MG-ADL）、重症肌无力定量评分（QMG）、重症肌无力生活质量量表（MG-QOL）、重症肌无力复合量表（MGC）等在国际上的认可度和选用率更高[14]。

3.2.3 安全性评价值得进一步重视 任何一种干预措施，安全性评价与疗效评价同样重要[15]，尤其对于中药复方制剂，成分复杂，不良反应不够明确，进行规范的安全性评价是提高中医药认可度和制订临床决策的基础[16]。纳入的186篇RCT中，仅66篇（66/186，35.48%）明确评价了中医药疗法的安全性。中药临床试验中，应根据干预与随访周期，动态监测受试者生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等指标，详细记录不良事件、处理与转归情况[17]。对于针刺、拔罐等中医特色物理治疗，除关注安全性指标外，还应详细记录皮损、出血、晕针、滞针、感染等相关不良反应[18]。

3.2.4 结局指标数量与评价时间点差异大 本研究纳入的文献中，单项研究选用的结局指标数量为1～12项，差异较大。结局指标过少时研究的丰富度与深度不够，结局指标过多则存在人力与经费的消耗问题。结局指标数量的选择缺少参考标准，需要根据研究目的、研究周期和经费等多方面因素综合决定。

纳入文献中选择的治疗周期为1～208周，随访评价次数为2～7次，治疗周期与随访频次的选择同样无可参照标准[19]。治疗周期短、随访次数少，能节省人力资源与研究经费，保证受试者良好的依从性，但无法评价中医药远期疗效与安全性，尤其对于MG这种病情易于波动和复发且需要长期治疗的慢性神经免疫性疾病来说，较长周期的监测与随访是必要的。相反则会带来资源消耗问题，并且当MG患者经过一段时间治疗达到相对稳定，即最小临床状态（MMS）后[20]，继续干预不一定能带来明显的临床改善，对稳定后的MG患者进行长期随访与疗效评价是不合适的。

由于MG病情的易波动性特点，药物、饮食、劳累、情绪等因素能在短时间对患者骨骼肌无力症状产生较大影响。如果在受试者服用对症治疗药物溴吡斯的明后4～6 h内，即在药物作用时间窗内，或是饱食、休息后进行随访评估，则很有可能获得较好的结果。故对于MG受试者的随访，应明确并统一具体的时间点和注意事项，如是否服用药物、空腹或是饭后等，以排除上述因素对疗效评价的影响。本研究纳入的文献均未提及受试者随访评估的具体时间与要求，存在相应因素对结局指标评价结果的影响。

3.2.5 结局指标评价存在偏倚风险 研究的偏倚风险越低，其研究结果的可靠性越高。在结局指标评价时使用盲法，尤其在评价主观性指标时，如中医证候积分、MG-QOL等，可尽量避免安慰剂效应对试验结果的影响。中医药治疗MG的RCT中，仅12篇（6.45%）明确提及对受试者及试验人员使用盲法，且均未提及是否对结果分析人员实施盲法，存在相应的偏倚风险[16]。数据完整性与选择性报告上，RCT均未提供临床注册信息，无法得知偏倚风险[21]。

3.2.6 结局指标未纳入卫生经济学评价 治疗过程中的经济因素越来越受到重视，近年流行病学专家推荐将卫生经济学因素纳入临床研究分析[10]。由于MG患者需要长期甚至终身服药，不论是中药或是西药，都会给患者个人和国家医疗体系带来经济负担。对中医药疗法进行经济-效益评价，并与现在使用的标准西医治疗进行相关指标比较，对于MG患者根据自身情况选择治疗是有帮助的。本研究纳入的186篇RCT均未进行卫生经济学评价，可能与相关评价结局指标不完善有关[22]。

3.2.7 中医疗效评价指标不规范，过度使用“有效率”纳入的186篇RCT中有70篇（70/186，37.63%）采用了中医证候疗效指标，体现了中医药临床研究的特色，但各研究选择的主证、次证、评分数值和指标的组合差异性较大，无统一规范的标准。有175篇文章（175/186，94.1%）使用“有效率”作为结局指标，有效率是一种综合性指标，多依据中医证候积分、量表评分变化率划分疗效等级并计算总有效率。其含义不明确，使结果解释变得复杂[23]，一般不建议使用含义不明确的“有效率”。

3.3 建议

3.3.1 推进COS的构建 COS是指得到业界公认的临床结局、结局指标的最小集合，即在某种健康状态下，推荐所有临床试验应该测量和报告“什么样”的结局[24]。构建COS可以规范化、标准化临床研究结局指标，减少发表偏倚或选择性报告，用于不同治疗横向比较及不同研究纵向的Meta分析[25]。自从COS的概念引入中国以来，构建中医临床研究核心指标集（COS-TCM）的讨论与实践不断增多[23]，但目前尚无中医药治疗MG的COS。按照国际公认的规范程序[26-27]，以循证医学专家为主导构建与完善，临床研究者参与并实践，最终建立中医药治疗MG的COS-TCM。

3.3.2 选择国际公认的结局指标与安全性指标并明确主次 THOMSEN等[28]统计了2016—2020年大型MG临床试验中的主要结局指标选用情况，其中QMG选用频次最高，MG-ADL次之。主要结局指标可参考选用QMG、MG-ADL，次要结局指标中中医证候积分应当选用，根据研究目的不同，可酌情选用MG-QOL、MGARS、MG相关抗体和血生化指标等其他次要指标。安全性指标应当包括生命体征、血尿便常规、肝肾功能、心电图等。根据选定的结局指标规范地观测和评价中医药疗法的有效性与安全性。此外，课题组可邀请卫生经济学专家，协助进行经济-效益评价。

3.3.3 选择合适的治疗周期与评价时间点 根据研究目的、研究对象与治疗措施特点等因素，综合选择合适的治疗周期与评价时间点[29]。根据纳入文献统计结果，一般治疗周期可选择4～16周，评价节点可选择4～6周1次，随访次数选择3次。为排除药物、饮食、劳累和情绪波动等因素对MG患者肌无力症状的影响，结局指标评价建议统一选择在服药后、进食后、无劳累和情绪波动时进行。

3.3.4 临床研究注册、实施盲法、规范报告 根据RCT设计的随机、对照、盲法3大原则及“PICOS”原则，完善试验设计，并进行临床试验注册，详细说明主要和次要结局指标及随访时间节点。规范实施盲法，对结局指标进行盲法评价，尽量做到研究者、评价者和数据分析者三盲，减少相应的偏倚。根据CONSORT声明，对结局指标与安全性指标的评价结果进行规范的报告[30]。

3.4 研究不足 本文未进行纵向时间线上的比对，无法了解不同时间段的结局指标选用特点，亦未能了解中医药治疗MG结局指标选择的发展趋势。本研究仅涉及中医药治疗MG的临床试验，未能与西医进行相关研究时结局指标选用情况进行全面比较，未来可进行此类研究，了解中医药临床试验结局指标选择的优势与不足。

作者贡献：李少红、朱文增负责文章的构思及设计，提出主要研究指标及研究目的；田煜坤、孟令昊、方瑞英负责文献筛选与数据统计，绘制图片与表格；彭思扬负责论文起草、初步撰写；彭思扬、朱文增负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责。

本文无利益冲突。