盐酸利匹韦林顺式异构体Z和杂质X的合成与表征

2023-02-23 05:22郭建锋肖琳霞田峦鸢李莉娥
化学与生物工程 2023年2期
关键词:丙烯腈异构体二甲基

郭建锋,肖琳霞,屈 钦,汪 淼,田峦鸢,李莉娥,刘 敏

(宜昌人福药业有限责任公司,湖北 宜昌 443000)

利匹韦林(rilpivirine)[1],商品名为Edurant,其活性成分为盐酸利匹韦林,化学名称4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈单盐酸盐,是由美国Tibotec公司开发的一种新型非核苷类逆转录酶抑制剂,于2011年5月20日获美国FDA批准上市,用于艾滋病的治疗,具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。

目前,市场上没有较纯的盐酸利匹韦林顺式异构体Z出售,加拿大多伦多研究化学公司出售的盐酸利匹韦林顺式异构体Z是混合物,其中Z-构型只有50%左右。且文献报道的盐酸利匹韦林顺式异构体Z的合成方法并不具有重复性[2-3]。鉴于此,作者通过大量实验研究[4],以(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈为起始物料,通过在氨基氮原子上引入三氟乙酰基等吸电子基团,以在合成盐酸利匹韦林的过程中得到更多的盐酸利匹韦林顺式异构体Z和杂质X,通过1HNMR、13CNMR 和MS对其结构进行表征,并通过HPLC检测其纯度,为盐酸利匹韦林的质量研究提供依据。合成路线如图1所示。

图1 盐酸利匹韦林顺式异构体Z和杂质X的合成路线Fig.1 Synthetic route of cis-isomer Z and impurity X of rilpivirine hydrochloride

1 实验

1.1 试剂与仪器

柱层析硅胶(200~300 目),青岛海洋化工厂;(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈,苏州莱克施德药业;三氟乙酸酐、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二异丙基乙胺,北京百灵威科技有限公司;其它试剂均为市售分析纯。

AVANCE Ⅲ 400M型全数字化超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标)、Bruker APEX Ⅳ型傅立叶变换离子回旋共振质谱仪,德国Bruker公司;Waters 2695型高效液相色谱仪,Waters公司。

1.2 合成方法

1.2.1 化合物Ⅱ的合成

将117.2 g (E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(Ⅰ)加入18 mL乙腈中,再加入三乙胺10.1 g(1 eq.),冷却至0 ℃,滴加三氟乙酸酐 21 g(1 eq.),滴加过程控制温度低于30 ℃,室温反应完毕后,将反应液浓缩;加入二氯甲烷200 mL,用碳酸氢钠溶液中和,水和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥过夜,过滤;滤液浓缩,加入氯化氢乙醇溶液成盐,0~5 ℃析晶,过滤,40~50 ℃减压干燥,得到21.4 g化合物Ⅱ,收率80%。

1.2.2 盐酸利匹韦林顺式异构体Z和杂质X的合成

将13.4 g化合物Ⅱ和11.5 g化合物Ⅲ加入150 mLN-甲基吡咯烷酮中,再加入13 gN,N-二异丙基乙胺,120 ℃反应完毕后,减压浓缩除去溶剂及多余的催化剂;加入甲醇50 mL,析出固体,过滤;滤液加入甲磺酸4.5 g成盐,析出少量固体;滤液在0~5 ℃析晶48 h以上,过滤;固体减压干燥,得到杂质X 0.8 g;滤液浓缩至原体积的三分之一,0~5 ℃析晶,过滤,减压干燥,得到盐酸利匹韦林顺式异构体Z 2.5 g。

1.3 色谱条件

色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl,流动相A为磷酸二氢钾溶液(磷酸调节pH值至3.0),流动相B为乙腈,流速为1 mL·min-1,检测波长为254 nm,梯度洗脱程序如下:0 min,A15%-B85%;25 min,A90%-B10%;25.1 min,A15%-B85%。

2 结果与讨论

2.1 结构表征

化合物Ⅱ的表征数据如下:1HNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:2.30~2.35(s,6H,2CH3),6.26~6.30(d,1H),7.33(s,2H),7.44~7.48(d,1H),9.28(s,2H);13CNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:150.39,148.58,137.10,129.82,129.62,129.41,128.63,119.60,118.68,95.44,95.19,93.30,56.47,19.20,19.01,18.54,18.42。

盐酸利匹韦林异构体E的表征数据如下:1HNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:6.48~6.52(d,1H),8.20~8.21(d,1H);13CNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:166.74,154.03,150.71,149.13,144.82,143.12,139.20,136.89,133.76,133.71,133.00,132.64,131.03,129.28,128.34,128.02,119.60,119.40,104.52,96.90,18.60;MS,m/z:367.2 [M+H]+。

盐酸利匹韦林顺式异构体Z的表征数据如下:1HNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:5.96~5.99(d,1H),6.68~6.69(d,1H);13CNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:162.76,152.15,148.88,144.61,142.34,137.40,136.44,133.47,133.21,128.81,119.93,119.16,118.25,105.61,99.51,96.58,18.61,18.44;MS,m/z:367.15 [M+H]+。

杂质X的表征数据如下:1HNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:8.27~8.68(m,2H),8.13(s,2H),7.70~7.75(m,5H),7.33~7.55(d,4H),7.24(s,2H),6.82~6.84(d,1H),6.42~6.47(d,2H),1.96(s,6H);13CNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:161.80,157.60,150.21,144.95,136.06,133.91,133.35,132.79,130.58,127.28,119.92,119.30,118.91,103.31,101.78,97.37,18.23;MS,m/z:561.54 [M+H]+。

2.2 结构分析

盐酸利匹韦林及其顺式异构体Z、杂质X的1HNMR、13CNMR、MS图谱分别如图2、3、4所示。

图2 盐酸利匹韦林(a)及其顺式异构体Z(b)、杂质X(c)的1HNMR图谱Fig.2 1HNMR spectra of rilpivirine hydrochloride(a) and its cis-isomer Z(b) and impurity X(c)

从图2可知,盐酸利匹韦林与其顺式异构体Z的峰位置有明显区别,综合13CNMR (图3a、b)和MS(图4a、b)分析,判断盐酸利匹韦林顺式异构体Z结构正确。

杂质X的1HNMR图谱(图2c)表明氢个数与理论值一致,13CNMR图谱(图3c)表明结构对称,MS图谱(图4c)表明分子量为561.54,故判断杂质X的结构正确。

图3 盐酸利匹韦林(a)及其顺式异构体Z(b)、杂质X(c)的13CNMR图谱Fig.3 13CNMR spectra of rilpivirine hydrochloride(a) and its cis-isomer Z(b) and impurity X(c)

图4 盐酸利匹韦林(a)及其顺式异构体Z(b)、杂质X(c)的MS图谱Fig.4 MS spectra of rilpivirine hydrochloride(a) and its cis-isomer Z(b) and impurity X(c)

2.3 HPLC分析

盐酸利匹韦林及其顺式异构体Z、杂质X的HPLC图谱如图5所示。

从图5可知,制备的盐酸利匹韦林顺式异构体Z的HPLC纯度达到98%以上(图5b);杂质X为新化合物,HPLC纯度也达到98%以上(图5c),可以作为盐酸利匹韦林杂质对照品,为盐酸利匹韦林的质量研究提供了依据。

图5 盐酸利匹韦林(a)及其顺式异构体Z(b)、杂质X(c)的HPLC图谱Fig.5 HPLC spectra of rilpivirine hydrochloride(a) and its cis-isomer Z(b) and impurity X(c)

2.4 反应机理推测

为了在制备利匹韦林的过程中尽可能多地生成盐酸利匹韦林顺式异构体 Z和杂质X,通过大量实验研究发现,可先将(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈的氨基氢用吸电子基(本研究采用三氟乙酰基)活化,同时利用其易离去的性质,在极性非质子溶剂(本研究采用二氯甲烷)中,可以生成较多的盐酸利匹韦林顺式异构体Z(约占50%)和杂质X(约占5%)。

3 结论

以(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈为起始物料,通过在氨基氮原子上引入三氟乙酰基等吸电子基团,合成较多的盐酸利匹韦林顺式异构体Z(约占50%)和杂质X(约占5%),其结构经1HNMR、13CNMR和MS等确证,并通过HPLC检测其纯度均达到98%以上,杂质X可以作为盐酸利匹韦林杂质对照品,为盐酸利匹韦林的质量研究提供了依据。

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