新型冠状病毒感染康复者极早期认知功能障碍及影响因素研究

华俏丽 ，刘慧玲 ，徐晓花 ，郑丹文 ，王前 ，刘云涛 ，周鑫 ，杨荣源 ，丁邦晗 ，郭建文 ，张忠德 *

新型冠状病毒感染（COVID-19，简称新冠感染）流行至今已超过3年，成为全球的主要公共卫生问题。新冠感染康复后可能出现包括疲倦、呼吸困难、躯体疼痛等全身多系统的症状，称为长期COVID（long COVID）或SARS-CoV-2感染后遗症（post-COVID syndrome）［1］。研究发现，中枢神经系统症状（头痛、肌肉疼痛、嗅觉减退、视力减退、多发性神经炎、脑血管疾病、脑炎、焦虑、神经精神异常、失眠等）及认知功能症状（如记忆力减退和注意力不集中）与新冠感染独立相关［2］。极早期认知功能障碍的知晓率、早期就诊率和治疗率较低［3］，给患者本人、家庭及社会带来很大的压力，而新冠感染可能引起认知功能的损伤，导致阿尔茨海默病的患病率增加［2，4］，国外一项纳入超过23万患者的大样本回顾性队列研究发现，新冠感染后半年发生痴呆的风险是同时期流感患者的2.33倍［2］，另一项大样本研究发现新冠感染后14～90 d发生痴呆的风险高于同时期流感患者［4］，其中高龄及女性患者在新冠感染后更易出现极早期认知功能障碍［4］。早筛查、早发现、早治疗有助于延缓疾病的发展，因此有必要对新冠感染康复者进行极早期认知功能的筛查。本研究采用横断面调查研究，以8条目痴呆筛查问卷（8-item ascertain dementia，AD8）［5］评估新冠感染康复者的认知功能现状，探索极早期认知功能障碍与遗留症状、心理健康、躯体健康、失眠、焦虑、创伤后应激功能障碍（PTSD）等精神心理问题的相关性，为针对性干预方案的制定提供依据。

1 对象与方法

1.1 调查对象 于2020-08-20至2020-09-30，通过医院病历管理系统中的出院患者名单，随机抽取2019年12月至2020年4月在武汉市新冠感染定点医院接受住院治疗的成年新冠感染康复者2 228例（湖北省中西医结合医院682例，武汉市雷神山医院1 014例，武汉市汉口医院532例），通过手机短信联系所抽取的康复者，共445例同意调查，同时通过新闻媒体招募129例同意调查的康复者，共计纳入新冠感染康复者574例，最终完成认知功能筛查的康复者311例。纳入标准：（1）确诊新冠感染且经治疗后出院者；（2）年龄≥18周岁者；（3）能配合完成相关问卷者；（4）自愿参与研究且签署知情同意书者。排除标准：（1）存在行动障碍者；（2）调查时未在武汉市者；（3）既往患抑郁、焦虑、睡眠障碍等精神类疾病；（4）既往存在客观认知功能障碍者。本研究方案、数据采集表格、知情同意书等资料通过广州中医药大学第二附属医院伦理委员会审批（审批号：BF2020-205-01），所有患者均签署知情同意书。

1.2 调查工具 采用一般信息调查表采集患者人口学信息及既往疾病史，包括性别、年龄、基础疾病（呼吸系统疾病、高血压、糖尿病等）、入院新冠感染分型〔根据患者入院时临床病历，参照《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版修订版）的通知》［6］把新冠感染者重新分为非重型（轻型、普通型）和重型（重型、危重型）〕、出院至本次调查的间隔时间、随访时存在的各类症状（失眠、疲倦乏力、咳嗽、胸闷、胸痛、气短、心慌心悸、食欲减退）。

采用广泛性焦虑量表（General Anxiety Disorder-7，GAD-7）［7］、创伤后应激障碍检查表（PTSD Check List–Civilian Version，PCL-C）［8］、健康状况调查简表（Short-form health survey-36，SF-36）［9-10］、AD8对新冠感染康复者进行评估。（1）GAD-7用于评价广泛性焦虑症，其内部一致性系数为0.93，具有良好的信度和效度，主要内容为询问患者在最近2周内被每种症状困扰的频率，回答选项“一点也不”“数天”“半天以上”和“几乎每天”分别计分0、1、2、3分，累计计分0～21分，得分越高，焦虑程度越高，GAD-7得分≥10分，则考虑有广泛性焦虑症［7］。（2）PCL-C共17项条目，为评价普通人在平时生活（与战争相对而言）中遭遇创伤后的体验而设计，评价内容为PTSD的3个主要的症候群，包括反复体验、情感麻木和高度警觉症候群。量表采用5级评分标准，回答选项“一点也不”“有一点”“中度的”“相当程度的”“极度的”依次计分1～5分，根据过去1个月自身的实际情况回答，采取累计计分的方式，分数越高，代表PTSD发生的可能性越大，总分≥44分诊断为PTSD阳性［8］。（3）SF-36包括36个问题，由8个不同的维度和2个综合测量组成，8个维度分别为生理功能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、精神健康、社会功能及情感职能，2个综合测量为躯体健康总测量（Physical Component Summary，PCS）及心理健康总测量（Mental Component Summary，MCS）。量表得分范围为0～100分，得分越高提示生活状态越好，得分<50分提示生理或心理健康水平降低［9-10］。得分换算的基本公式为：换算得分=（实际得分-该方面可能的最低得分）/（该方面可能的最高得分-最低得分）×100，“该方面可能的最低得分”及“该方面可能的最高得分”按照量表各条目的最高分及最低分设置［11］。（4）AD8用于极早期认知功能障碍的筛查，共8个评估条目（①判断力有无减退，②兴趣爱好活动有无减退，③是否不断重复同一件事，④学习新工具有困难，⑤忘记当前日期，⑥处理复杂的经济事务存在困难，⑦记住和别人的约定存在困难，⑧存在记忆和思考方面的问题），回答“是”计1分，累计得分≥2分为筛查阳性，提示存在极早期认识功能障碍，调查对象纳入完成后，依据AD8评分分组［5］。

1.3 调查方法 本研究为横断面研究，由4名调查人员，经培训后以面对面随访的方式在湖北省中西医结合医院对调查对象展开问卷调查，调查表内容由调查对象独立填写，如遇到不能理解的内容，由调查人员以统一用语进行解释，并由调查对象根据自己的理解做出回答，不限制问卷填答时间，随访时存在的各类症状由调查对象依据实际情况自行填答。填答完成后，由调查人员统一检查并回收问卷。一般信息中的基础疾病、新冠感染相关病史、出院至本次调查的间隔时间由4名调查员于病历管理系统中检索获得，若病历管理系统中无患者相关资料，则以患者填写的“一般信息调查表”为准。本研究经湖北省中西医结合医院、武汉市雷神山医院及武汉市汉口医院病历管理系统获取的所有患者资料分别经上述医院授权。

1.4 质量控制方法 （1）研究开始前对参加试验的所有研究人员进行统一培训；（2）调查完成后由负责人员逐项审核调查表，查看表格是否有漏填、错填，是否符合逻辑性，若不合逻辑，研究人员以电话随访的方式进一步确认填写内容；（3）数据采取双人双录入的方式进行录入，确保数据的准确性。

1.5 统计学方法 本研究通过“北京壹道科研数据管理平台”（http://219.234.152.23:8088/）同步建立电子调查表，双人双录入方式录入数据。数据清理完成、交叉核对确定一致之后，锁定数据库，用R 3.3.2软件进行统计分析。计量资料进行正态性检验及方差齐性检验，服从正态分布和方差齐的计量资料采用（±s）描述，组间比较采用t检验；不服从正态分布或方差不齐的计量资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）〔M（P25，P75）〕描述，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用构成比/率描述，组间比较采用χ2检验。通过多元Logistic回归评价性别、年龄、基础疾病、入院新冠感染分型等变量对极早期认知功能障碍的影响。以限制性立方样条函数模型评估焦虑水平和极早期认知功能障碍的量效关系，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 是否存在极早期认知功能障碍新冠感染康复者的一般情况比较 311例新冠感染康复者中，170例（54.7%）存在极早期认知功能障碍，141例（45.3%）不存在极早期认知功能障碍；男115例（37.0%），女196例（63.0%）；平均年龄（56.2±11.4）岁，≤39岁 者30例（9.6%），40～59岁者152例（48.9%），≥60岁者129例（41.5%）；患有呼吸系统疾病者12例（3.8%），高血压者71例（22.8%），糖尿病者33例（10.6%），冠心病者17例（5.5%），脑血管病者9例（2.9%）；入院新冠感染分型为非重型249例（80.1%），重型62例（19.9%）；出院至本次调查的平均时间为193.7 d。是否存在极早期认知功能障碍的新冠感染康复者性别、年龄比较，差异有统计学意义（P<0.05）；基础疾病、入院新冠感染分型及出院至本次调查的间隔时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

表1 是否存在极早期认知功能障碍新冠感染康复者的一般情况比较Table 1 Comparison of general information of COVID-19 convalescents with and without very early cognitive impairment

2.2 是否存在极早期认知功能障碍新冠感染康复者的出院后遗留症状比较 存在出院后遗留症状者230例（23.9%），其中存在极早期认知功能障碍组出现失眠、疲倦乏力、胸闷、气短、食欲减退的患者占比高于不存在极早期认知功能障碍组，差异有统计学意义（P<0.05，表2）。

表2 是否存在极早期认知功能障碍新冠感染康复者的出院后遗留症状比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of post-discharge residual symptoms in COVID-19 convalescents with and without very early cognitive impairment

2.3 不同极早期认知功能障碍新冠感染康复者的焦虑、PTSD及SF-36得分情况比较 311例新冠感染康复者中，有广泛性焦虑症者27例（8.7%），PTSD阳性者25例（8.0%）。SF-36生理功能得分为（87.7±12.8）分，生理职能得分为〔25.0（0，100.0）〕分，躯体疼痛得分为（86.9±22.8）分，一般健康状况得分为（60.0±21.5）分，精力得分为（64.1±21.1）分，精神健康得分为（57.2±17.3）分，社会功能得分为〔50.0（25.0，100.0）〕分，情感职能得分为〔66.7（0，100.0）〕分，PCS得分为（51.1±7.9）分，PCS<50分者132例（42.4%），MCS得分为（40.0±11.0）分，MCS<50分者244例（78.4%）。极早期认知功能障碍组中，有广泛性焦虑症者、PTSD阳性者、PCS<50分者、MCS<50分者的比例高于不存在极早期认知功能障碍组（P<0.01），且极早期认知障碍组SF-36生理功能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、精神健康、社会功能、情感职能、PCS及MCS得分较不存在极早期认知功能障碍组低（P<0.01，表3）。

表3 是否存在极早期认知功能障碍新冠感染康复者的焦虑、PTSD及SF-36得分情况比较Table 3 Comparison of anxiety，post-traumatic stress disorder，and SF-36 scores among COVID-19 convalescents with and without very early cognitive impairment

2.4 新冠感染康复者极早期认知功能障碍影响因素的多元Logistic回归分析 以是否存在极早期认知功能障碍为因变量（赋值：否=0，是=1），以性别、年龄、失眠、疲倦乏力、胸闷、气短、食欲减退、广泛性焦虑症、PTSD阳性、PCS得分情况、MCS得分情况为自变量，结果显示女性〔OR（95%CI）=2.658（1.528，4.625）〕、高龄〔OR（95%CI）=3.736（1.083，12.890）〕、有广泛性焦虑症〔OR（95%CI）=5.081（1.229，21.008）〕是新冠感染康复者存在极早期认知功能障碍的影响因素（P<0.05，表4）。

表4 新冠感染康复者极早期认知功能障碍影响因素的多元Logistic回归分析Table 4 A multivariate Logistic regression analysis of factors influencing very early cognitive impairment in COVID-19 convalescents

使用限制性立方样条函数模型分析焦虑程度和极早期认知功能障碍之间的量效关系，调整年龄和性别后，得到的曲线如图1所示，非线性检验P=0.13，表明焦虑程度和极早期认知功能障碍存在线性量效关系，即焦虑水平越高，极早期认知功能障碍的可能性越大（图1）。

图1 焦虑程度和极早期认知功能障碍的量效关系Figure 1 Association between anxiety level and very early cognitive impairment

3 讨论

新冠感染可能导致患者发生认知障碍和痴呆的风险增加［12］。本研究利用AD8量表对康复后半年的患者展开初筛，结果显示在新冠感染康复后半年，54.7%的康复者极早期认知功能障碍筛查阳性。FERRUCCI等［13］在出院后5个月和1年分别随访了76名康复者，发现出院后5个月，超过一半（63.2%）的患者在语言功能、注意力、反应速度、视觉空间记忆等能力的测试中至少出现1项异常。宣国等［14］用AD8量表对社区老人（>60岁）的认知功能进行评估，发现极早期认知功能障碍的检出率为11.51%，可见新冠感染康复者的极早期认知功能障碍检出率远高于一般人群。此外，其他多项研究也发现新冠病毒感染后人群极早期认知功能障碍发生率增加［15-18］。

新冠感染康复后出现极早期认知功能障碍可能涉及多方面机制。首先，重度新冠感染患者常发生低氧血症，导致认知功能出现损伤。对新冠感染死亡患者的研究发现，几乎所有患者都存在急性缺氧缺血性损伤，还有许多存在出血性和单纯缺血性梗死、小胶质细胞活化伴小胶质细胞结节及噬神经细胞现象［19］；其次，机体的免疫应答失调导致的系统性慢性炎性反应可能造成脑损伤，进而导致极早期认知功能障碍［20］；最后，病毒可能通过血行感染、神经逆行感染等途径直接侵犯中枢神经系统，从而造成神经元损伤［21］。

本研究发现女性和高龄患者更容易发生极早期认知功能障碍，这与既往研究结果类似［15］。精神心理疾病（如失眠、焦虑、PTSD）和极早期认知功能障碍相关，在校正了年龄、性别、基础疾病、遗留症状之后，焦虑仍与极早期认知功能障碍相关〔OR（95%CI）=5.081（1.229，21.008）〕，焦虑的康复者出现极早期认知功能障碍的风险约是无焦虑者的5.081倍。FERRETTI等［22］及MENDEZ［23］发现68%～71%的阿尔茨海默病患者伴有焦虑症状，研究也发现存在焦虑症状和极早期认知功能障碍独立相关。梁小妞等［24］调查了50岁以上社区老人焦虑、抑郁和极早期认知功能障碍的相关性，发现抑郁和极早期认知功能障碍独立相关，而在女性中焦虑情绪和极早期认知功能障碍独立相关。既往基于社区人群（≥55岁）的大型纵向研究（4.5年）发现，基线时存在焦虑症状是患阿尔茨海默病的独立危险因素［25］。因此，调整、减轻康复者的焦虑水平，对调整生活质量至关重要，可能有助于改善患者的认知状况［26］。

综上所述，由于痴呆的不可逆性，早期筛查及治疗显得尤为重要，AD8量表操作简单，对于识别早期极早期认知功能障碍的灵敏度为74%，特异度为86%［27］，可有效反映极早期主观认知功能障碍，可用于早期筛查具有痴呆转化风险的极早期认知功能障碍群体。对于新冠感染康复者，特别是老年女性及存在焦虑情绪的康复者，有必要在社区层面广泛开展认知功能筛查，及时干预患者的精神心理问题（特别是焦虑症状），可能有助于改善患者认知功能，预防阿尔茨海默病的发生。本研究存在一定局限性：第一，未能获取康复者患新冠感染之前的认知功能筛查数据（AD8评分），这可能导致新冠感染病毒对极早期认知功能障碍的影响被高估，为降低此影响，本研究排除了既往存在阿尔茨海默病的患者；第二，研究的样本量相对较小，限制了研究的外推性；第三，未能调查患者的职业、学历、吸烟、饮酒史等信息，这可能导致进行痴呆危险因素分析时产生偏差；第四，研究发现新冠感染患者出院后极早期认知功能障碍（如注意力和记忆问题）会持续6周或更长时间［28］，本研究未对极早期认知功能障碍的可逆性进行研究，未来有必要进行更大样本的研究以评估更多人口学及社会学因素对极早期认知功能障碍的影响。

作者贡献：华俏丽负责统计分析、文章撰写；刘慧玲、徐晓花、王前、周鑫负责随访患者，收集、录入数据；郑丹文、刘云涛负责设计研究，准备伦理审核材料，沟通协调；杨荣源、丁邦晗、郭建文、张忠德负责指导研究设计、文章写作，并负责审核、修改文章。

本文无利益冲突。