甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病临床效果观察

王 芳，赵 静，王梦莹，李庆凤

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)是一种以高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对受损为主要特征的慢性内分泌代谢性障碍疾病，可损伤胰岛β细胞功能，加剧胰岛素抵抗，增加心血管疾病发生风险[1-3]。相关研究显示，磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路与胰岛素抵抗密切相关[4]。目前临床针对T2DM患者主要采用基础胰岛素治疗，但其在调控患者血脂水平方面效果不甚理想。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，可改善胰岛功能，发挥良好降糖效果[5]，但有关其与甘精胰岛素联合对T2DM患者PI3K/Akt信号通路影响的临床研究较少。基于此，本研究尝试采用甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗T2DM，探讨其对患者胰岛功能及外周血PI3K/Akt信号通路的影响，旨在为临床治疗提供科学指导。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2019年10月—2021年2月我院收治的T2DM 80例的临床资料，根据治疗方案分为观察组和对照组，每组40例。观察组男25例，女15例；年龄45～66(58.36±3.67)岁；病程4～15(7.72±1.59)年；体质量指数22.5～27.1(24.96±0.72)kg/m2；对照组男27例，女13例；年龄44～67(57.73±4.01)岁；病程3～17(8.25±1.77)年；体质量指数23.0～27.9(24.87±0.82)kg/m2。2组性别、年龄、病程、体质量指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例选择标准 纳入标准：均符合T2DM诊断标准[6]，且糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%；临床资料完整。排除标准：对甘精胰岛素、利拉鲁肽等药物过敏者；1型糖尿病者；糖尿病急性并发症或严重慢性并发症者；长期口服免疫抑制剂、糖皮质激素等药物者；库欣综合征、甲状腺功能异常等所致肥胖者；合并严重心脑血管疾病者；合并肝肾等脏器功能障碍者；合并神经官能症或精神行为异常者。

1.3方法 2组均加强健康宣教、饮食指导，嘱患者养成良好生活习惯，同时给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20023370)0.5 g口服，3/d。在此基础上，对照组初期睡前皮下注射注射用甘精胰岛素(珠海联邦制药股份有限公司，国药准字：S20173001)10 U，1～2 d根据血糖控制情况调整注射剂量。观察组在甘精胰岛素连续加量3～4 d空腹血糖(FPG)降低仍不理想时，睡前皮下注射利拉鲁肽(Novo Nordisk A/S，批准文号：S20160004)0.6 mg/d，若未出现严重不良反应，1周后剂量增至1.2 mg/d，耐受2周后调整为1.6 mg/d，药物剂量更改过程中若存在难以耐受的不良反应可下调剂量，3周后剂量维持在1.8 mg/d。2组均持续治疗16周，治疗期间，定期电话或上门随访，4周1次。

1.4观察指标 ①胰岛功能：分别于治疗前、治疗8周、16周计算2组稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)，其中HOMA-IR=FPG×空腹胰岛素(FINS)/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。②血糖、血脂、微炎症状态水平：分别于治疗前、治疗8周、16周后空腹取外周静脉血5 ml，27 ℃条件下静置30 min，3500 r/min离心10 min，取上层清液，-70 ℃低温保存。应用日本OLYMPUS公司AU5421全自动生化分析仪测定FPG、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)水平；应用酶联免疫吸附试验试剂盒测定白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、淀粉样蛋白A(SAA)水平。③PI3K/Akt信号通路相关蛋白表达：应用密度梯度离心法获取单个核细胞，采用Western blot检测PI3K、Akt蛋白表达水平。④不良反应：包括胃肠道反应(恶心、呕吐)、注射部位反应(发红、疼痛、瘙痒等)、低血糖。

2 结果

2.1胰岛功能 2组治疗前HOMA-IR、HOMA-β水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8、16周后，2组HOMA-IR低于治疗前，HOMA-β水平高于治疗前(P<0.05)；治疗8、16周后，观察组HOMA-IR低于对照组，HOMA-β高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组T2DM治疗前后胰岛功能比较

2.2血糖水平 2组治疗前FPG、2 h PG、HbA1c水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8、16周后，2组FPG、2 h PG、HbA1c水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组T2DM治疗前后血糖水平比较

2.3血脂水平 2组治疗前TG、LDL-C、TC水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8、16周后，2组TG、LDL-C、TC水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组T2DM治疗前后血脂水平比较

2.4炎性因子水平 2组治疗前IL-6、SAA、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8、16周后，2组IL-6、SAA、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 2组T2DM治疗前后炎性因子水平比较

2.5PI3K/Akt信号通路相关蛋白表达水平 2组治疗前PI3K、Akt蛋白表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8、16周后，2组PI3K、Akt表达水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表5。

表5 2组T2DM治疗前后PI3K/Akt信号通路相关蛋白表达水平比较

2.6不良事件发生情况 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组T2DM治疗期间不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

近年来，我国T2DM发生率呈逐渐升高与年轻化趋势[7-8]。甘精胰岛素治疗具有药效持久、不良反应小等特点，可在短期内控制T2DM患者血糖水平，有效弥补胰岛β细胞功能障碍所致胰岛素分泌减少[9-10]，但其代谢速度较慢，长期使用会出现胰岛素抵抗，影响患者远期预后。因此，胰岛素联合其他作用机制降糖药物是目前治疗T2DM的新思路。

相关报道指出，GLP-1所致肠促胰效应、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽应答损伤可能是导致胰岛功能损伤的重要机制[11]。同时，胰岛素抵抗会引起脂质代谢紊乱，导致血液中LDL-C、TG、TC水平显著增高[12]。利拉鲁肽可作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体，利用葡萄糖浓度依赖模式促进β细胞释放胰岛素，抑制α细胞表达，强化胰岛素活性，双向调节胰岛功能，阻断胰高糖素分泌进程，且其还能延缓胃排空，抑制食欲中枢传导，减少能量摄入，控制体质量，有效调节HbA1c水平，从而达到有效降糖的目的[13-15]。本研究结果显示，治疗8、16周后，观察组HOMA-IR、FPG、2 h PG、HbA1c、TG、LDL-C、TC低于对照组，HOMA-β高于对照组。提示甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗T2DM能有效改善糖脂代谢与胰岛功能。与金康等[16]研究结果相似，分析机制可能为，二者联合可发挥协同作用机制，强化降糖效果，抑制垂体促性腺激素分泌，调节机体氧化应激状态，负反馈调节胰岛素分泌，从而调节脂质代谢紊乱，减轻胰岛素抵抗，改善胰岛功能。

有研究认为，T2DM中胰岛素耐受及胰岛素分泌障碍是由慢性炎症所致，炎症反应及微炎症状况可通过直接调控胰岛素信号传导链，诱发胰岛素抵抗，参与T2DM及其慢性并发症的发生、发展[17-18]。IL-6是一种淋巴因子，主要产生于活化的T细胞，可诱导肝细胞合成急性期蛋白，介导炎症反应发生。SAA是评估机体炎症反应的敏感性指标。TNF-α主要产生于巨噬细胞等，可活化T细胞，释放大量炎性介质，参与炎症反应发生。相关研究表明，IL-6、SAA、TNF-α可能间接影响胰岛功能，在T2DM发生、发展中扮演着重要角色[19-21]。本研究结果显示，治疗8、16周后，IL-6、SAA、TNF-α水平下降，微炎症状态得到改善，这可能与利拉鲁肽能缓解炎性细胞浸润，减轻氧化应激有关。此外，本研究对T2DM患者外周血PI3K/Akt信号通路相关蛋白表达水平分析发现，观察组治疗8、16周后PI3K、Akt表达水平低于对照组。PI3K/Akt信号通路是胰岛素纠正血糖紊乱的关键通路之一，参与体内糖脂代谢病理生理机制。胰岛素刺激作用于葡萄糖转运体4、内皮型一氧化氮合成酶等一系列底物受体分子，可上调PI3K、Akt蛋白表达，刺激PI3K/Akt信号通路传导，引起血管内皮功能损伤，调控葡萄糖转运，加重胰岛细胞功能损伤，从而诱发糖脂代谢紊乱，促进胰岛素抵抗发生[22-23]。上述结果提示，甘精胰岛素联合利拉鲁肽有助于改善T2DM患者外周血PI3K/Akt信号通路，这可能归因于利拉鲁肽有助于增强肝脏、肌肉等组织对胰岛素的敏感性，缓解胰岛素抵抗。推测甘精胰岛素联合利拉鲁肽调控外周血PI3K/Akt信号通路可能是调控T2DM患者糖脂代谢、减轻胰岛功能障碍的重要机制。本研究还发现，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗T2DM具有一定安全性。

综上所述，甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗T2DM具有一定安全性，有助于改善患者胰岛功能，调控血糖、血脂水平，分析其机制可能与微炎症状态及外周血PI3K/Akt信号通路改善有关。本研究不足之处在于纳入样本量小，且为回顾性研究，导致研究结果可能存在一定偏倚，今后需扩大样本量，开展前瞻性研究进一步论证结果，为临床治疗T2DM提供更加有价值信息。