血清IGF-1、IDE、APOE-4水平在帕金森病中的临床诊断价值研究*

许 叶，李秋萍，许苗菁，马媛媛，赵振强，王 埮，陈志斌△

1.海南医学院第一临床学院,海南海口 570102;2.海南医学院第一附属医院神经内科,海南海口 570102

帕金森病(PD)作为中老年人群中常见的一类神经变性疾病，随着全世界的老龄化不断发展，预计本世纪中叶全世界的PD发病的人数可能将高于1 700万人[1-2]。PD患者的主要临床特征为进行性的运动障碍，可表现出肌强直、静息性震颤、动作迟缓。相关研究发现，胰岛素降解酶(IDE)可通过结合α-syn，从而抑制α-syn高聚集的状态，降低PD的病理物质进一步沉积[3]。IDE作为锌离子蛋白酶，可以调节α-syn、胰岛素、Aβ等其他各种β形成肽的水解过程，也能降解胰岛淀粉样多肽、缓激肽和生长因子等。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)主要由70个氨基酸残基共同组成的多肽，肝脏、胶质细胞及神经元均能够分泌，是中枢神经系统发育、成熟和重塑的神经内分泌调节因子[4]。GENTREAU 等[5]的研究发现，携带载脂蛋白-4(APOE-4)等位基因的阿尔兹海默患者，海马区域的编码IDE的 mRNA水平降低。本研究通过分析IDE、IGF-1、APOE-4与PD发生及病情发展的相关性，旨在为PD的治疗及预后提供理论基础。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年12月至2020年11月在海南医学院第一附属医院治疗的PD患者，严格筛选后纳入70例患者(PD 组)作为研究对象。纳入标准：符合中华医学会2016版PD相关诊断标准[6]。排除标准：(1)因脑动脉硬化、脑外伤、炎症、药物等造成的PD或疑似和PD症状类似的其他疾病；(2)除PD外，还伴有影响人体代谢功能的疾病，合并严重的心脑血管病；(3)近3个月实施手术或出现重大外伤。采用修订Hoehn-Yahr(H-Y)分级对 PD组进行评估：1～2级为早期组(42例)，2.5～5级为中-晚期组(28例)。另外按照相关的纳入、排除标准在同时间段内随机选取本院体检健康者85例作为对照组。纳入标准：(1)日常身体均健康，无特殊的疾病史、不存在PD家族史；(2)年龄为38岁以上。对照组排除标准与 PD 组相同。全部研究对象及其家属对本研究知情同意，并经本院伦理委员会批准(201911084)。

1.2观察指标 记录研究对象的姓名、年龄、身高、体重、生活习惯、既往病史、家族史等；记录近期体检报告结果，并记录PD患者发病时间、治疗过程、病情演变等情况。待PD患者症状缓解时，完成相关量表测定，包括统一帕金森氏病评分量表(UPDRS)评分和日常生活能力量表(ADL)评分。抽取全部的研究对象空腹8 h后的5 mL外周静脉血，并放置在含有肝素的抗凝管内混匀，在4 h内依照1 000 r/min的速度将其进行10 min离心，离心结束后标记好上层血清，之后放在-20 ℃的冰箱内，采用酶联免疫吸附试验法检检测其中的IGF-1、IDE及APOE-4水平。

2 结 果

2.1各组一般资料比较 中-晚期组患者PD病程较早期组长，差异有统计学意义(P<0.05)，3组除PD病程外，其他一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组一般资料比较

2.2PD组与对照组血清IDE、IGF-1、APOE-4水平比较 PD 组IGF-1、APOE-4水平相较于对照组升高，而IDE水平相较于对照组下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、图1。

表2 PD组与对照组血清IDE、IGF-1 和APOE-4水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.3早期组、中-晚期组与对照组血清IDE、IGF-1、APOE-4水平比较 早期组、中-晚期组的APOE-4水平相较于对照组升高，而IDE水平相较于对照组下降，差异有统计学意义(P<0.05)；中-晚期组APOE-4水平相较于早期组升高，而IGF-1、IDE水平相较于早期组下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3、图2。

表3 早期组、中-晚期组与对照组血清IDE、IGF-1、APOE-4水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与早期组比较，#P<0.05。

2.4早期组与中-晚期组UPDRS各部分评分及ADL评分比较 中-晚期组ADL评分明显低于早期组，而UPDRS各部分评分均高于早期组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、图3。

注：与对照组比较，*P<0.05。

表4 早期组与中-晚期组UPDRS各部分评分及ADL评分比较分)

2.5PD组血清IDE、IGF-1、APOE-4水平与各指标相关性分析 PD组血清IDE水平与病程、UPDRS-Ⅰ评分、UPDRS-Ⅱ评分、UPDRS-Ⅲ评分、H-Y分级均呈负相关(P=0.001、0.034、0.013、0.014、0.001)，与UPDRS-Ⅳ评分无相关(P=0.202)；与ADL评分呈正相关(P=0.004)。PD组血清IGF-1水平与年龄、病程、UPDRS-Ⅱ评分、UPDRS-Ⅲ评分、H-Y分级均呈负相关(P=0.015、0.008、0.003、0.014、<0.001)；与UPDRS-Ⅰ评分和UPDRS-Ⅳ评分无相关(P=0.065、0.072)；与ADL评分呈正相关(P<0.05)。PD组血清APOE-4水平与病程、UPDRS-Ⅱ评分、UPDRS-Ⅳ评分、H-Y分级呈正相关(P=0.005、0.031、<0.001、0.001)；与年龄、UPDRS-Ⅰ评分、UPDRS-Ⅲ评分无相关(P=0.315、0.406、0.062)；与ADL评分呈负相关(P=0.017)。见表5。

表5 PD组血清IDE、IGF-1、APOE-4水平与各指标相关性分析

2.6PD组中IDE、IGF-1和APOE-4三者之间的相关性 PD组中IDE与IGF-1之间呈正相关(r=0.403,P=0.001)，而APOE-4和IDE、IGF-1之间均无相关(r=-0.022，P=0.857；r=-0.167,P=0.166)。

2.7Logistic多因素分析 以PD病情严重程度为自变量，IDE、IGF-1、APOE-4为因变量，Logistic多因素分析发现，IDE、APOE-4为影响PD患者病情严重程度的独立危险因素(P<0.05)，见表6。

表6 Logistic多因素分析

3 讨 论

IDE作为一类具有高度的保守锌金属肽酶，可以参与胰岛素和其他形式的各种β形成肽的水解，进而避免有毒的低聚物产生[7-8]。最近有相关研究发现IDE可以当作热激蛋白，在细胞的稳态中发挥一定的价值，并指出IDE失调后会在一定程度上影响神经的退行性疾病，且IDE基因突变的小鼠α-syn水平升高[9-10]。本研究结果显示，PD 组IDE水平相较于对照组下降，差异有统计学意义(P<0.05)。随着疾病的不断发展，中-晚期组血清IDE水平进一步下降，PD组血清IDE水平与PD病程、H-Y分级和UPDRS-Ⅰ评分、UPDRS-Ⅱ评分、UPDRS-Ⅲ评分呈负相关，与ADL评分呈正相关。这提示IDE可能是PD出现的一种保护因素，当血清中这类指标水平出现下降时，可能会造成PD的产生，随着病情的加重，因此检测血清中该指标的水平可能对预测病情发展作出预估。

IGF-1是人体内的各种细胞的正常生长周期、树突的产生及星形胶质细胞的功能是不可缺少[11]。颅脑内的黑质中具有比较多的IGF-1受体[12]。XU等[13]也通过研究表明了，由DA诱发的毒性效应可以通过IGF-1进行扭转，这也从另一方面展示了IGF-1缺失将会导致PD病情的加重。另一些研究也表明，IGF-1在减少PDα-突触核蛋白聚集方面和脑淀粉样蛋白Aβ的加速清除存在一定的保护价值，进一步探究发现这类保护机制涉及PI3K/AKT信号的通路[14-15]。上述研究均提示了胰岛素/IGF-1信号出现缺陷后会导致神经保护效果下降，让大脑容易被氧化因子所损伤[16]。本研究结果显示，PD 组IGF-1水平相较于对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且随着疾病的进一步发展，中-晚期组IGF-1水平相较于早期组下降，差异有统计学意义(P<0.05)，这与其他研究报道结果类似[17-18]。其原因可能是PD早期患者IGF-1水平的升高可能表明应激反应下自身系统对抗神经元损失的保护反应，这是机体的一种自我保护机制，即当DA出现变性丢失，体内的IGF-1作为和代谢、生长相关活动密切关联的因子，其在人体中的水平开始增加，且较正常值高，从而尽量减少DA变性带来的损失[19-20]。此外，相关性分析结果发现IGF-1水平越低，运动功能障碍评分越高，即随着病程延长和病情程度加重，血清IGF-1水平进行性下降。提示IGF-1是PD的一种保护因子，在PD 早期会发生代偿性的升高，检测血清IGF-1水平发生显著下降，可作为PD疾病进展预测的参考指标。

关于神经退行性疾病与APOE-4间的机制分析，已存在很多的动物或细胞水平的研究。TAI等[21]的研究证实了，阿尔兹海默病患者脑中APOE-4水平增加明显，这也显示了APOE-4可能一定程度上调控了tau蛋白的异常改变过程。这说明载脂蛋白E在神经元系统中不仅起着清除和运输淀粉样斑块的效果，亦在神经应激相关反应中发挥关键的作用，其中APOE-4成为了神经变性疾病危险性因素[22-23]。本研究结果显示，早期组、中-晚期组的APOE-4水平相较于对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且随着病情发展，运动功能障碍评分越高、日常生活能力越差，APOE-4水平会进一步升高，此外，Logistic多因素分析发现，IDE、APOE-4为影响PD患者病情严重程度的独立危险因素(P<0.05)。这在之前的研究中也有类似报道[24-25]。然而本研究PD组患者是连续抽样，而不是随机抽样，所以样本可能不具有代表性；研究中未对PD患者的用药史进行统计，不清楚药物是否影响PD患者IDE、APOE-4及IGF-1的变化。此外未对PD患者实施长期的随访，未检测PD患者的血清相关指标的动态改变。因此本研究结果和其他研究结果存在一定的差异，可能是因种族、样本量和环境和地理因素的改变导致。

综上所述，血清IGF-1、APOE-4、IDE水平与PD发病及病情进展关系密切，检测3种指标水平对于预测PD早期发病有帮助，且结合其在血清中水平改变，对判定PD病情发展意义重大。