清金化痰汤联合呼吸训练对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的临床疗效

刘 磊，唐小荏，岳国龙，杨秀丽，何成诗

（1.重庆市中医院呼吸与危重症医学科，重庆 400000； 2.重庆医药高等专科学校，重庆 400000； 3.成都中医药大学附属医院呼吸科，四川 成都 610000）

随着环境污染和人口老龄化情况的加重，慢性阻塞性肺疾病发病率、病死率呈明显上升趋势，已成为全球第三大死亡原因，威胁全人类健康［1-2］，其急性加重期是病情稳定、症状控制较好的患者出现呼吸症状急性恶化，导致需要进行额外治疗的情况，也是本病病程的重要组成部分。目前，西医对慢性阻塞性肺疾病急性加重期仍缺乏特效疗法，临床主要应用糖皮质激素类药物、抗菌药物等进行对症治疗，并结合肺康复训练改善肺功能，从而实现减轻病情、预防再次发生的目的，但疗效并不理想［3］。

近年来，中医药治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的报道较多［4-5］，并取得了一定效果，具有标本兼治、副作用少、价格低廉等优势，认为本病可归属于“咳嗽” “喘证” “肺胀” 等范畴，肺疾日久，迁延不愈，久病使脏腑亏虚，津液内聚而成痰，加之外感邪气，日久致虚满而喘咳，为本虚标实之证，痰热郁肺为首要证候，常兼夹瘀血内生，治则清肺化痰、清热利湿，兼以活血化瘀之法。清金化痰汤为治疗肺疾痰热郁肺证的经典方，具有清热化痰、宣肺止咳、利水渗湿、理气活血等功效［6］，本研究考察该方联合呼吸训练对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019 年9 月至2021 年9 月就诊于重庆市中医院呼吸与危重症医学科或成都中医药大学附属医院呼吸科的117 例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，随机数字表法分为对照组（58 例）和观察组（59 例）。其中，对照组男性35 例，女性23 例；年龄50～78 岁，平均年龄（62.5±6.3）岁；慢性阻塞性肺疾病病程3～15 年，平均病程（7.54±2.11）年；急性加重病程3～7 d，平均病程（5.24±1.44）d；病情轻、中、重度7、24、27例；有吸烟史38 例，而观察组男性37 例，女性22 例；年龄50～76 岁，平均年龄（62.7±5.9）岁；慢性阻塞性肺疾病病程3～15 年，平均病程（7.86±2.17）年；急性加重病程3～7 d，平均病程（5.08±1.12）d；病情轻、中、重度6、26、27例；有吸烟史42 例，2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗期间，对照组有3 例因自身原因要求退出治疗，而观察组无脱落病例，最终2 组分别纳入55、59 例。研究经医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医（慢性阻塞性肺疾病急性加重期）参照2019 年慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议［7］。

1.2.2 中医（痰热壅肺型）参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》（2011 版）［8］，主证咳嗽、咳黄色稠痰、喘息、胸闷，舌质红，苔黄腻，脉滑数，次证胸膈满闷、发热、口渴喜冷饮、大便秘结、小便短赤，舌苔厚。

1.3 纳入、排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合“1.2” 项下诊断标准；②年龄18～80 岁；③急性加重期病程≤7 d；④就诊前未接受其他相关治疗；⑤患者了解本研究，签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 ①慢性阻塞性肺疾病稳定期；②合并呼吸衰竭；③存在肺结核、肿瘤等因素引起的慢性咳喘；④合并严重心脑血管疾病、恶性肿瘤等重疾；⑤有气胸、大疱形成或有出血倾向；⑥有精神疾病史或存在认知障碍。

1.4 脱落标准 ①因任何原因自行要求退出或停止服药；②治疗期间因病情恶化、严重不良反应、有危及生命急症等情况而无法继续治疗；③因药物严重不良反应等需停止当前用药；④依从性差，无法坚持规律服药，临床资料不完整。

1.5 治疗手段

1.5.1 对照组 参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊治中国专家共识》［9］中的标准治疗方案给予常规治疗，包括控制性氧疗、祛痰、解痉平喘、抗感染等。同时，由医护人员评估患者身体状况后每天选择合适的时机指导进行呼吸训练，包括①缩唇呼吸，患者先经鼻缓缓吸气，再经口做缩唇吹口哨样缓缓呼出，吸气与呼气时间比为1∶3，每次持续10～15 min，每天2～4 次；②腹式呼吸，患者一手置于胸前，另一手置于腹部进行腹式呼吸，呼气时，置于腹部的手稍稍用力下压并让腹部尽量回缩；吸气时，应对抗手掌的压力慢慢将腹部鼓起，呼吸过程中尽可能避免胸部的活动，每次15～30 min，每天2～4 次。连续治疗14 d。

1.5.2 观察组 在对照组基础上采用清金化痰汤，组方药材黄芩、栀子、桔梗、橘红、瓜蒌仁（炒）、丹参、川芎各15 g，知母、桑白皮各12 g，淅贝母、麦冬（去心）、茯苓、赤芍、甘草各9 g，由医院煎药房代煎，每天3 次，每次150 mL，饭后30 min 服用，口服不便者鼻饲给药。连续治疗14 d。

1.6 指标检测 ①肺功能指标，由呼吸科专业技师采用肺功能仪（德国耶格公司）测定呼气峰值体积流量（PEF）、第1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1% pred）、第1 秒用力呼气量占所有呼气量的比例（FEV1／FVC）；②中医证候评分，以《中药新药临床研究指导原则》［10］为依据，对咳嗽、咯痰、喘息气短、肺湿啰音症状进行量化评分，按照无、轻、中、重分别计为0、1、2、3 分，评分越高，症状越严重；③炎症因子，采集患者空腹外周静脉血3 mL，4 000 r／min 离心10 min，留取上清液，采用酶联免疫吸附实验［11］检测白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平；④气道黏液高分泌指标，采集患者治疗前后晨起第一口痰，加入痰液标本等体积的0.1% 二硫苏糖醇后3 000 r／min 离心10 min，留取上清液，采用酶联免疫吸附实验［11］检测黏蛋白（MUC5AC）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。

1.7 疗效评价 参照《中药新药临床研究指导原则》［10］评估患者症状、体征、肺功能检查结果，尼莫地平法计算治疗前后中医证候评分变化情况。①显效，肺功能指标明显改善，咳嗽、咯痰、双肺哮鸣音等临床症状、体征显著缓解，中医证候评分较治疗前降低≥2／3；②有效，肺功能指标有所改善，临床症状、体征有所好转，中医证候评分较治疗前降低≥1／3 但＜2／3；③无效，未达到显效、有效标准，甚至病情出现恶化。总有效率＝ ［（显效例数＋有效例数）／总例数］×100%。

1.8 统计学分析 通过SPSS 22.0 软件进行处理，计量资料（均符合正态分布）以（±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2 组临床疗效比较［例（%）］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）］

2.2 肺功能指标 治疗后，2 组PEF、FEV1%pred、FEV1／FVC 升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组肺功能指标比较（±s）Tab.2 Comparison of pulmonary function indices between the two groups（±s）

表2 2 组肺功能指标比较（±s）Tab.2 Comparison of pulmonary function indices between the two groups（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，ΔP＜0.05。

2.3 中医证候评分 治疗后，2 组中医证候评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组中医证候评分比较（分，±s）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（score，±s）

表3 2 组中医证候评分比较（分，±s）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（score，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，ΔP＜0.05。

2.4 炎症因子水平 治疗后，2 组IL-1β、IL-17、TNF-α 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2 组炎症因子水平比较（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s）

表4 2 组炎症因子水平比较（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，ΔP＜0.05。

2.5 气道黏液高分泌指标 治疗后，2 组MUC5AC、NE、MMP-9 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表5。

表5 2 组气道黏液高分泌指标比较（ng／mL，±s）Tab.5 Comparison of airway mucus hypersecretion indices between the two groups（ng／mL，±s）

表5 2 组气道黏液高分泌指标比较（ng／mL，±s）Tab.5 Comparison of airway mucus hypersecretion indices between the two groups（ng／mL，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，ΔP＜0.05。

2.6 不良反应 治疗期间，对照组出现胃肠道不适3 例、头痛2 例、心悸1 例，观察组出现胃肠道反应5 例、头痛2 例、心悸1 例，所有症状经对症处理后缓解或未经处理即自行缓解。2 组不良反应发生率（10.91%vs13.56%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

中医认为，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者先天禀赋不足或久病肺虚，外邪引动痰饮，迁延失治，痰浊潴留，致肺失宣肃，肺气胀满，每因复感外邪诱触动伏痰，使病情发作或加剧，加之痰浊内阻，郁而化热，外邪与痰饮胶着，寒邪与痰热混杂，病程迁延，日久犯心，心阳虚衰，行血无力而瘀，瘀血阻络，痰、浊、瘀血蕴结，三者相互影响、转化发为本病，治疗当清热化痰、扶正祛邪，兼活血化瘀。

清金化痰汤为治疗肺部疾病经典方，方中黄芩消痰利气、清咽利肺、定咳止喘，栀子去上焦邪火、解热行气，桔梗开宣肺气、祛痰排脓，橘红消痰利气、宽中散结，瓜萎仁清热涤痰、宽胸散结，丹参、川芎、赤芍活血调经、祛瘀止痛，知母清热下火、生津润燥，桑白皮泻肺平喘、行水消肿，浙贝母清热止咳化痰，麦冬养阴生津、润肺止咳，茯苓健脾宁心、利水渗湿、引痰入络，甘草补脾益气、祛咳止痰、调和诸药，诸药合用，共奏健脾利湿化痰、养阴清热、润肺止咳之功效，兼以活血化瘀、理气宽中，合用扶正祛邪。前期报道，清金化痰汤具有抗炎、祛痰、镇咳作用，还可促进血液循环，改善机体微循环［12-14］；本研究发现，观察组总有效率高于对照组，肺功能指标、中医证候评分改善程度更明显，提示清金化痰汤疗效确切，可有效改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能，缓解症状。

目前，西医临床通过呼吸训练来缓解慢性阻塞性肺疾病气道症状，提高肺功能，但效果有限［15］。患者往往存在持续气道炎症加剧和气道黏液高分泌的病理生理学改变，气道炎症时中性粒细胞大量聚集，会趋化IL-1β、IL-17、TNF-α 等炎症因子和NE、MMP-9 等蛋白酶大量释放，作用于气道杯状细胞，刺激MUC5AC 大量分泌，导致气道黏液高分泌［16-19］。本研究发现，治疗后观察组上述炎症、气道黏液高分泌指标改善程度较对照组更明显，提示清金化痰汤在抑制气道炎症反应、气道黏液高分泌方面具有明显优势。动物实验证实，清金化痰汤可能通过调节P38MAPK 信号通路改善气道炎症反应，并通过HE／MUC5AC 途径抑制气道黏液高分泌［20-21］，可能是该方具有良好疗效的重要原因。另外，治疗期间2 组均无严重不良反应，表明清金化痰汤用药安全。

综上所述，清金化痰汤联合呼吸训练治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期时，在提高患者肺功能、缓解症状、抑制气道炎症反应、气道黏液高分泌方面有明显优势。但本研究未进行长期随访以探究急性加重期反复发作情况，后续有待改进。