中药直肠给药制剂的研究进展

赵 洋，许贵军，苏发丽，张 欢，吕邵娃*

（1.黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学第二附属医院，黑龙江 哈尔滨 150001）

直肠给药是中医的传统外治方法［1］，是通过肛门将适当的药物送入肠道以发挥疗效，历史悠久，早在《伤寒杂病论》 中便有土瓜根方、蜜煎方、大猪胆汁方等直肠给药治疗便秘的详细描述。直到20 世纪40 年代，直肠给药仅用来治疗局部疾病［2］，通过社会医学的进步，新剂型的发展，该给药方式逐渐用来治疗全身性疾病和各种疑难杂症［3］。近几年，中医理论对中药直肠给药进行总结，朱金凤等［4］探讨影响直肠给药的因素，并根据中医直达病所、通腑祛邪、表里同治、上病下治的治疗理念用于临床应用研究，体现中医的整体观念和辨证论治。白思远等［5］根据“肺主气，司呼吸，与大肠相表里” 的理念研究小儿直肠吸收利用机制并总结临床常用治疗方法。本文对中药直肠给药制剂常用剂型进行整理，并检索国家药品监督管理局（NMPA）国产药品数据库、药智数据库从建库至2021 年9月批准上市的直肠给药制剂，以及CNKI 近二十年收载的相关文献，从上市品种的剂型、临床应用、药理作用进行梳理总结，对中药直肠给药制剂的研究进行综述，以期为其进一步研究提供参考。

1 常用剂型

1.1 栓剂 栓剂又称“塞药” “坐药”，在《金匾要略》《千金方》 《证治准绳方》 等巨著中均有详细记载［6］，是直肠给药最为广泛的剂型。栓剂在直肠内适宜温度下融化成熔融状态或溶解在分泌液中，最后药物经直肠黏膜吸收入血进入体循环［7］，对于治疗痔疮、肛肠疾病术后疼痛等有明显疗效［8］。近年来，已研制出多种新型栓剂来弥补传统栓剂易氧化、易潮解、生物利用度低等缺点。

1.1.1 双层栓 双层栓由2 层组成，其原因为①2 种不同性质的药物分散于不同基质中，从而发挥2 种药物的作用且避免配伍禁忌；②上下层由空白基质和含药基质组成，空白基质可防止药物向上扩散，减少药物不良反应，提高生物利用度；③上下层分别由同一种药物分散于不同基质中组成，可具有速释和缓释的作用。如雷公藤双层栓［9］、儿黄缓释双层栓［10］。

1.1.2 中空栓 中空栓外层为基质，中心则为液态或固态的药物［11］。当中空栓进入直肠后，外壳基质破裂，药物一次性释放于体内，可避免空气的潮解和氧化，改善普通栓剂的稳定性，具有生物利用度高、起效快的特点［12］。如红藤中空栓［13］、枳朴中空栓［14］、痔舒宁中空栓［15］、穿琥宁中空栓［16］等。

1.1.3 泡腾栓 泡腾栓由于加入了发泡剂，又称产气栓，发泡剂产生的泡腾作用使进入体内的药物加速释放，从而迅速分布渗透到阴道、直肠黏膜皱襞［17］，主要用于阴道给药。直肠给药主要用于治疗溃疡性结肠炎［18］、内痔、外痔、混合痔等。

1.1.4 缓控释栓 缓控释制剂是一种长效制剂，用药后在体内持续发挥作用从而延长药效［19］，包括微囊栓、凝胶栓、渗透泵栓。微囊栓首先将药物制成微囊，再与基质混合制成栓剂，具有微囊和栓剂的双重优势，可以通过调整药物与微囊的比例从而减少血药浓度过高引起的毒副作用，提高药物稳定性［20］。凝胶栓具有缓释作用，在体内吸水膨胀，柔软且富有弹性，多用于阴道给药，如蛇床子素水凝胶栓［21］。渗透泵栓由4 个部分组成，分别为控释膜、渗透促进层、隔离层、药物贮库层［22］，进入体内后，水透过控释膜到达渗透促进层，从而对隔离层产生压力，药物分子则从微孔中渗透出来发挥作用，可维持较长时间的药效。

1.2 灌肠剂 灌肠剂是指将中草药或中成药制成液体通过肛门灌入直肠的制剂，符合中医辨证要求，可根据病情变化，随症加减［23］。早期多使用灌肠剂来治疗便秘［24-25］，后期由于其使用体积过大、操作不便等缺点，就研制出微型灌肠剂使用，其体积小、吸收迅速、使用方便且无创伤性和排便感，尤其适合小儿用药。王丛礼等［26］将100 例哮喘儿童分为对照组和治疗组，对照组患者采用吸入剂常规治疗，治疗组患者在此基础上联用宁嗽二号微型灌肠剂，结果显示，治疗组患者总有效率为96%，明显高于对照组。

1.3 软膏剂 中药软膏剂早在《山海经》 便有记载［27］，以“油膏” “药膏” 命名，具有柔软、润滑、使用方便等优点［28］。黄晓明等［29］采用中药软膏治疗直肠脱垂术后并发症，结果显示，采用中药软膏纳肛治疗后可有效缓解患者肛门下坠、水肿等并发症。曹军锋等［30］治疗肛肠术后并发症，对照组患者术后常规填塞凡士林纱条，治疗组患者在此基础上挤入龙珠软膏，结果显示，治疗组患者总有效率为95.56%，对照组为72.22%，用药第3、7 天，治疗组患者疼痛、便秘等症状均较对照组减轻。

1.4 凝胶剂 凝胶剂作为一种新剂型，可直接作用于病变肠黏膜，从而提高局部药物浓度。近年来，温敏型凝胶剂是研究热点，其具有较好的稳定性、吸水性、溶胀性、生物相容性［31］，受到环境温度改变时体积发生变化，可防止药物外渗，发挥缓释作用［32］。朱铁梁等［33］研究发现，黄芩苷原料药和黄芩苷温敏凝胶120 min 体外释药速率分别为52.61%、78.06%，由此可知，黄芩苷温敏凝胶可提高释药速率。薛棱芬等［34］通过实验验证直肠温敏凝胶能在体内滞留6 h 以上并可持续释放药物治疗溃疡性结肠炎。

1.5 注射剂 中药直肠注射疗法在治疗直肠黏膜脱垂、直肠前突有很好的的疗效，其原理是通过注射液将分离的直肠黏膜与肌层黏连固定［35］，从而发挥作用。陈智强［36］在治疗组患者肛门脱出的直肠黏膜下层与肌肉之间进行中药点状注射，后用纱布包固定，对照组患者采用常规手术治疗，结果显示，治疗组患者的复发率明显低于对照组。魏巍［37］使用消痔灵注射液固脱疗法，分别在患者直肠前壁、截石位1～2 点及10～11 点进行注射并充分按摩，结果显示，总有效率为96.67%，患者的直肠前突深度、排便困难情况得到改善。

1.6 泡沫气雾剂 泡沫气雾剂又名气雾乳剂，是在药物溶液和抛射剂混合物在乳化剂的共同条件下所形成的乳油型气雾剂，具有泡沫分散均匀、范围广、附着性强且稳定性好，便于黏膜吸收等优点。杜书君［38］设计靶向泡沫气雾剂通过直肠给药来治疗结肠炎，结果显示，该剂型直肠给药后药物在结肠的聚集程度明显高于灌胃给药，且疗效显著。

1.7 直肠胶囊剂 由于某些药物具肝肾毒性，故药量要求严格，而栓剂不易分剂量，采用直肠胶囊剂即可灵活控制药量，又可节省栓剂成本。许崇伟等［39］将前列腺痛患者随机分为A、B、C 组，分别采用口服酚苄明、口服酚苄明联合热水坐浴后直肠给云南白药胶囊、单用云南白药胶囊方法进行治疗，结果显示，A、B、C 组患者总有效率分别为70.5%、88.7%、72.7%，云南白药直肠给药较口服酚苄明疗效更好。徐建升等［40］采用口服疏肝通淋汤配合消癃通闭胶囊直肠给药来治疗67 例慢性前列腺疼痛患者，总有效率为97.01%，疗效显著。

2 用于中药直肠给药的上市制剂

2.1 品种数量 以“中成药” “栓剂” “直肠给药” “灌肠剂” 等为关键词检索NMPA 国产药品数据库、药智网中药方剂数据库、药品说明书数据库、CNKI，并使用Excel软件对符合标准的药品进行筛选。截至2021 年9 月底，NMPA 国产药品数据库中总计有150 043 种中药批准文号，中药直肠给药制剂共有52 种，85 种批准文号，占国产药品中药批准文号总数的0.06%。其中多家企业生产的品种有8 种，独家企业生产品种共44 种，见表1。其中占有市场率较大的栓剂为“痔疮栓” “双黄连栓” “盆炎清栓”。

表1 NMPA 批准上市的直肠给药制剂

2.2 临床应用 对所列的52 种品种的主治病症进行归类，直肠给药上市制剂多用于肛肠疾病，共34 种，占总数的65.38%，大多用于治疗痔疮以及肛门湿疹等病症。用于治疗男科疾病的品种共5 种，占9.62%，主要治疗前列腺方面的疾病。妇科、儿科、泌尿系统疾病品种均为3 种，占5.77%。剩余则为治疗神经系统、呼吸系统、驱虫、发热的药物，共占7.7%，见表1、图1。

图1 直肠给药中成药的临床应用情况

2.3 剂型种类 目前，NMPA 批准上市的直肠给药制剂的种类中现代创新剂型较少，主要为传统的栓剂、软膏剂。其中栓剂占比最大，占总数的57.7%，软膏剂则占总数的26.9%，由于传统的灌肠剂用药时麻烦不便，则上市品种较少，只有4 种，占总数的7.7%，见图2。

图2 直肠给药中成药的剂型分布情况

2.4 用药说明 上市的中药直肠给药制剂中均有明确的用法用量及规格说明，在52 种中成药中共有24 种标有明确的不良反应说明，14 种未体现用药禁忌说明，在用药注意事项说明中除复方大青叶栓、导便栓、普济痔疮栓、小儿清热化痰栓、京万红痔疮膏、结肠宁这6 种药品之外其他均有详细的介绍。关于特殊用药人群的研究中，共有14 种药品明确标明孕妇或哺乳期妇女禁用或慎用，11 种药品体现儿童及老年人用药说明。关于药理毒理学方面，只有14种药品展示其相关实验研究。

2.5 药材使用频率统计 在52 种直肠给药中成药中，共使用中药饮片134 种，多为清热燥湿、解毒止痛、疏散风热、泻下攻击、收湿敛疮药。其中23 种处方中均有冰片，占总数的43.40%，其次是大黄24.53%，五倍子17.19%，金银花16.98%，麝香、地榆、黄柏、丹参、牛黄、连翘、熊胆粉、苦参应用频率均在10%以上。冰片具有清热止痛、消肿生肌的功效，又是一种有效的透皮促进剂，且具有抗菌作用，能有效缓解局部血管反应、水肿症状和局部发炎等，在慢性痔疮、肛裂、肛瘘的术后创面愈合等方面也有较好的临床效果，冰片对于治疗肛肠科疾病有很好的应用前景［41］，见表2。

表2 直肠给药中成药用药频率

3 中药直肠给药的药理作用

现代医学认为直肠给药分为局部治疗作用和全身治疗作用。局部治疗是指药物经肛门给药后在病灶处维持较高的浓度，从而发挥疗效。全身治疗是指给药后，药物被直肠壁丰厚的毛细血管、淋巴管消化吸收后流入循环系统。研究表明，直肠给药可通过3 条途径作用至全身［42-43］，分别为①药物被直肠黏膜吸收后通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏代谢再进行体循环；②通过直肠中、下及肛管静脉，绕过肝脏进入体循环，该途径占50%～70%；③直接通过淋巴系统吸收。由于直肠给药不经胃和小肠，故减少因胃酸、酶等因素对药物造成的损坏，并能缓解药物本身对患者胃壁的刺激性，即能增强疗效，又能提高患者对治疗的接受度。近年来，很多研究还围绕直肠内给药制剂中的药动学、代谢组学等方面展开探索，获得一定程度的应用进展。

厉将斌等［44］分别采用灌胃给药、直肠给药这2 种途径给予家兔前列腺栓，并观察小檗碱的血药浓度，结果显示，直肠给药的家兔有效物质吸收快、达峰时间短，与灌胃给药相差5～6 倍，且血药浓度和靶器官药物浓度与灌胃给药相比最高相差十余倍，提示不同给药方式对药物生物利用度的影响不同，直肠给药可避免肝脏的首过效应，直接进入血液循环，从而提高药效，为该药物的最佳给药途径提供药动学依据。黄绍平等［45］研究发现，分别在儿童患者肛门内5、10 cm 处直肠灌注安定药液，结果显示，在肛门5 cm处给药的儿童患者血药浓度在7 min 时达（6.3±0.5）ng／L，平均达峰时间为（0.32±0.09）h；而在肛门10 cm处给药的儿童患者血药浓度在30 min 时才达（5.8±1.9）ng／L，平均达峰时间为（1.13±0.11）h，提示药物的生物利用度与直肠用药部位有密切的联系，这与直肠的生理解剖结构相关，肛门5 cm 处肛管黏膜较厚且血管丰富，主要经直肠下静脉绕过肝脏，直接进入体循环，快速分布，而肛门10 cm处药物经门静脉进入肝脏，经代谢后才分布全身。通过药动学研究可以阐明和完善其作用机制，并通过人体血药浓度的检测来制定科学的给药方案，为后期大规模临床试验提供依据。

由于中药复方组分复杂，药效物质不够明确，分子机制尚不清楚，故近年来从药物代谢组学的新视角出发进一步探究经直肠给药治疗疾病的深层微观机制。芍药甘草汤作为著名传统方剂，对炎症后肠易激综合征大鼠腹泻腹痛症状具有改善作用，武蓓等［46］通过采用芍药甘草汤灌肠法对炎症后肠易激综合征大鼠进行干预，结果显示，芍药甘草汤可以改善炎症后肠易激综合征大鼠14 种差异代谢物的变化，其机制可能与嘧啶代谢、嘌呤代谢、三羧酸循环代谢等通路有关。赵亮娟等［47］研究发现，采用中药方剂灌肠法治疗脑卒中相关性肺炎，大鼠血清中共22 种细胞内源性生物标志物浓度发生变化，大多与体内花生四烯酸代谢、脂质代谢紊乱以及能量代谢紊乱有关，表明中药灌肠能缓解大鼠脑、肺组织炎症反应，促使其神经功能恢复正常。通过药物代谢组学研究可确定中药复方真正入血发挥作用的成分，并且为中药直肠给药治疗疾病的潜在分子机制研究和相关生物标志物探索提供新的思路。

4 结语与展望

直肠给药是一条重要且有效的给药途径，具有操作简单、提高药效、适用范围广泛等优势，应用前景十分乐观。但直肠给药的不稳定性、局部刺激性、不适感、药物渗透等缺点，使其应用受到限制。中药直肠给药制剂的研究和应用过程仍存在一些问题亟待关注与解决。

4.1 新制剂技术须加快推广 我国上市直肠给药剂型方面仍以传统的栓剂、灌肠剂、软膏剂等为主，应更加注重新制剂技术的发展。可采用纳米［48-49］、微囊化［50］、3D 打印［51］、自微乳给药系统［52］、脂质体［53］等新型缓控释技术，以及高分子材料将药物制成缓控释制剂、靶向制剂等，从而克服药物生物利用度低，降低初始突发效应，延长药物作用时间，对直肠给药新剂型的研究有推动作用，但大多数研究仍停留在实验阶段，距离上市仍有距离，故应加快科研成果转化力度。

4.2 相关药物基础性研究亟待加强 目前，由于传统观念的影响，我国直肠给药制剂的开发还具有一定的上升空间，NMPA 批准上市的直肠给药制剂在品种、剂型、疾病等方面还无法满足临床要求。某些药物信息不完善，缺乏药物不良反应、禁忌说明、注意事项等必要的用药信息，且缺少药理毒理学、特殊人群用药说明，无法完全确定该药物本身的安全性，给患者用药带来不便。故应逐步加强相关药物的基础性研究，完善用药信息，要求既能保证药品质量，又能确保药效及临床用药安全，这对直肠给药制剂的发展有着至关重要的意义。

4.3 生物药剂学研究任务艰巨 直肠给药制剂多为复方，药品成分间的相互作用、用量、提取制备方式等因素对直肠给药效果的影响尚缺乏深入的临床药剂学研究。当前，大多直肠给药制剂研究的深度停留在简单的有效性考察，很多有效药物的作用靶点、作用机制、体内代谢规律不明，故临床应重点加强对中药复方及其有效活性物质等靶点、生物药剂学、药动学的研究，以便为局部病变及全身组织病变等综合防治研究提出更安全更可靠的有效治疗方法。