尼达尼布联合醋酸泼尼松片治疗间质性肺炎的临床效果及安全性分析

赵亚男 张莉 宋静 巫雪飞 李长生

间质性肺炎是一种进行性下呼吸道疾病，临床表现以肺实质炎症、纤维化为主，发病率逐年增高，男性患者多见于女性，起病多隐蔽，目前病因不明，可能与有毒气体、粉尘、环境污染、化疗药物的应用及免疫系统病变等因素有关[1-2]。临床上常见的症状有气促、咳嗽、心率增快、四肢末端发绀、血沉升高、血氧分压下降等。近年来，由于对间质性肺炎的影像学和病理学研究的不断发展，对于间质性肺炎病因的研究不断深入，其药物治疗也取得了一定进展，但药物治疗效果仍不十分理想[3]。尼达尼布（Nintedanib）是一种强效的多重酪氨酸激酶受体抑制剂，抑制涉及纤维化发病机制的多种信号传导受体，因其具备优秀的抗纤维化特性及安全性，常被用于抗肺纤维化治疗[4]。但目前我国临床上对于尼达尼布治疗间质性肺炎的研究较少，基于此，本文就尼达尼布联合醋酸泼尼松片治疗间质性肺炎的临床疗效及安全性开展分析探讨，为临床治疗效果及治疗药物研究提供借鉴价值，现将试验结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入清华大学附属北京清华长庚医院在2019 年2 月-2021 年1 月收住院的160 例间质性肺炎患者，纳入标准：（1）均符合2016 年中华结核和呼吸杂志发布的间质性肺炎诊断标准[5]；（2）在入组前2 个月内未接受过免疫抑制剂等与该病相关的药物治疗。排除标准：（1）肺部感染；（2）患先天性免疫缺陷疾病、先天性心脏病；（3）恶性肿瘤病史；（4）重要器官功能严重不全及精神疾病。采用随机数字表法分为比较组与试验组，各80 例。本研究经院内医学伦理委员会审核后批准。所有患者均对本次研究知情同意。

1.2 方法 比较组使用醋酸泼尼松片（生产厂家：辰欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H37021900，规格：5 mg/片）口服，2 片/次，3 次/d，持续治疗12 周。

试验组在比较组基础上给予乙磺酸尼达尼布胶囊（生产厂家：Catalent Germany Eberbach GmbH，注册证号：国药准字H20170354，规格：150 mg/粒），每次150 mg，每日2 次，口服，持续治疗12 周。

1.3 观察指标（1）症状改善情况：记录患者发热、咳嗽、气促、肺部湿啰音消失时间。（2）血清炎症因子变化：分别在治疗前后抽取患者空腹静脉血液3 mL，采用放射免疫学分析法测定降钙素原（PCT），采用酶联免疫吸附试验测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、免疫球蛋白E（IgE）。（3）肺功能指标变化：测量患者治疗前后的第1 秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼气流量（PEF）。（4）记录两组不良反应，包括腹泻、出血、食欲缺乏等。

1.4 疗效评价标准 参考文献[6]《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》，将治疗成效分为（1）显效：患者呼吸困难，干咳症状显著缓解，湿啰音显著减少，胸部X 线检查明显改善；（2）有效：患者呼吸困难，干咳症状有所缓解，湿啰音有所减少，胸部X 线检查有所改善；（3）无效：上述症状和检查未改善或者加重。总有效=显效+有效。

1.5 统计学处理 收集数据采用SPSS 25.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，采用t检验比较；计数资料以率或构成比（%）表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法比较。在所有检验中，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 比较组中男46 例、女34 例；年龄30～78 岁，平均（55.51±6.29）岁；病程4～11 d，平均（6.12±1.67）d。试验组中男41 例、女39 例；年龄31～74 岁，平均（55.54±5.16）岁；病程3～10 d，平均（6.03±1.70）d。两组患者一般资料经比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

2.2 两组治疗效果比较 试验组治疗总有效率明显高于比较组（χ2=9.014，P=0.002），见表1。

表1 两组治疗效果比较[例（%）]

2.3 两组症状改善情况比较 试验组发热、咳嗽、气促、肺部湿啰音消失时间均明显短于比较组（P＜0.05），见表2。

表2 两组症状改善情况比较[d，（）]

表2 两组症状改善情况比较[d，（）]

2.4 两组治疗前后血清炎症因子变化比较 治疗前，两组TNF-α、PCT、IgE 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组炎症因子均有所下降，且试验组炎症因子下降水平均明显低于比较组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症因子变化比较（）

表3 两组治疗前后血清炎症因子变化比较（）

表3 （续）

2.5 两组治疗前后肺功能指标比较 治疗前，两组FEV1、FVC、PEF 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组肺功能指标水平均有所提高，且试验组肺功能指标水平均明显高于比较组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后肺功能指标比较（）

表4 两组治疗前后肺功能指标比较（）

2.6 两组不良反应发生率比较 试验组的不良反应发生率低于比较组，但差异无统计学意义（χ2=2.105，P=0.146），见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

间质性肺炎是一种由病毒包括腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、麻疹病毒等导致的肺部炎症性疾病[7]，包括肺实质、肺泡炎、肺纤维化等基础病理变化。其主要表现为活动性呼吸困难、限制性通气障碍、低氧血症、肺弥散功能障碍等临床实体，包括特发性肺间质纤维化、急性间质性肺炎、无尘性肺炎等多种类型[8-9]。间质性肺炎是一种由多种因素致使通气功能紊乱所导致的肺部炎症性疾病，因肺循环衰竭、气体交换堵塞等使得患者的身体器官发生损伤，从而造成死亡[10-11]。近几年，间质性肺炎的发病率有逐年增加的趋势，起病较隐匿，男性患者多于女性。目前，对此病的治疗还没有很好的方法，临床上主要是通过调节血液循环，保持体内的氧化平衡，从而达到减轻患者的症状，但是治疗效果尚不理想。而尼达尼布可以通过抑制细胞因子的释放，从而降低患者肺纤维化时的炎症细胞浸润，来进一步提高患者的预后[12-13]。

在本次研究中，试验组治疗总有效率为96.25%，明显高于比较组（P＜0.05）。提示尼达尼布联合醋酸泼尼松片治疗间质性肺炎效果更佳。在侯艳等[14]研究中也提出，泼尼松治疗间质性肺炎且具有良好的效果。分析其原因，可能是尼达尼布联合醋酸泼尼松片对间质性肺炎患者肺组织的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）均有明显的抑制作用，并可降低由TGF 诱发的胶原沉积。且尼达尼布对PDGF-BB 诱导的PDGF 受体的磷酸化有明显的抑制作用，并对成纤维细胞的生长有同等抑制效果。尼达尼布还能抑制三种细胞的增生，包括内皮细胞、外周细胞和平滑肌细胞，这些细胞能促进肺内的血管新生，从而降低了患者肺部纤维组织的形成，有效提高治疗效果[15-16]。而醋酸泼尼松作为常规的糖皮质激素，能够降低细胞核因子κB 的活性，防止细胞糖皮质激素受体结合，实现免疫抑制作用[17]。此外本研究显示，试验组临床症状改善时间均优于比较组（P＜0.05）。间质性肺炎主要表现为呼吸频率加快、咳嗽、心率加快、四肢末端发绀、血沉升高、血氧分压下降等[18]。尼达尼布联合醋酸泼尼松片都具有良好的溶解性，清除自由基，提高机体的抗氧化能力，抑制炎症细胞因子、趋化因子等，从而改善特发性肺纤维化所致的氧化、抗氧化平衡，缓解患者心率加快，四肢末端发绀等症状，进而达到良好的治疗效果。另外，治疗后，两组炎症因子均有所下降，且试验组炎症因子下降水平均明显低于比较组（P＜0.05）。史秋香等[19]研究中提出，尼达尼布能抑制肺纤维化的形成和发展，能抑制炎症介质释放、纤维细胞和纤维细胞的迁移和分化，并能抑制细胞外基质的沉淀。另外醋酸泼尼松片能抑制肺血管细胞，抑制炎症，对肺泡周边的细胞有消炎的效果，减轻炎症反应进而缓解临床症状。本研究发现，治疗后，两组肺功能指标均有所提高，且试验组肺功能指标水平均明显高于比较组（P＜0.05）。间质性肺炎的纤维化病理主要表现为少量的成纤维细胞和大量的胶原蛋白[20]。尼达尼布联合醋酸泼尼松片能抑制肺纤维化后的脯氨酸羟化酶活力，降低羟脯氨酸的产生，抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的转录，降低肺胶原蛋白的含量，抑制肺纤维细胞的分化和增殖，延缓肺纤维化的发生，从而提高肺功能指标。除此之外，两组不良反应发生率比较无明显差异（P＞0.05）。说明虽有不良反应，但大多数患者对药物的耐受良好，不良反应在可控范围内，药物反应良好，安全性较高。

综上所述，尼达尼布联合醋酸泼尼松片治疗间质性肺炎的临床效果确切，有助于抑制机体炎症反应，改善肺功能及临床症状，临床推广价值较高。