前列腺癌ADT相关骨质疏松症的机制及防治进展

胡帅文 吕敦庆 潘晓华*

1 广东医科大学深圳宝安临床医学院，广东 深圳 518100 2 深圳大学第二附属医院创伤外科及矫形骨科，广东 深圳 518100 3 香港北区医院，中国 香港 223900

前列腺癌是男性最常见的癌症及引发死亡的主要原因之一[1]。早在1943年人们就认识到前列腺癌具有对雄激素依赖的特点,并将雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)广泛应用于前列腺癌的治疗中，据统计约一半的前列腺癌患者需要接受ADT[2-3]，然而ADT却容易引起性功能障碍、贫血和骨质疏松症等副作用[4]。超过70%的前列腺癌患者年龄均在65岁以上，这些患者已经存在骨质疏松或脆性骨折的风险[5]，所以这类人群在接受ADT后除了会引起继发性骨质疏松症外，还可能会加重原有的骨质疏松症。骨折是骨质疏松症所导致的严重后果，男性患者发生骨质疏松性骨折后有着很高的并发症发病率和死亡率[6-7]。因此，前列腺癌ADT相关骨质疏松症引起了人们的关注，并逐渐成为研究的热点。本文针对前列腺癌ADT相关骨质疏松症的机制及其防治进展作以下综述。

1 ADT相关骨质疏松症

1.1 ADT相关骨质疏松症中雄激素的作用机制

自前列腺癌被认为是雄激素依赖性疾病后，抑制雄激素受体 (AR) 信号通路就被作为是治疗研究的主要目标[8]。最新的ADT策略主要是以促性腺素释放激素类似物的形式给药，主要机制是诱导垂体-性腺轴下调并抑制睾丸产生睾酮，从而导致化学去势或雄激素活性降低至去势水平[9]。雄激素通过诱导TGFb、IGF或抑制IL-6来保护骨骼，以及通过调节核因子-kB配体诱导的破骨细胞形成受体激活剂对骨细胞产生影响[10]，另外雄激素还通过与AR结合的信号转导对骨骼产生合成代谢作用[11]。研究[12]表明雄激素通过调节骨重建周期增加肌肉强度，并诱导机械因素改变骨吸收和形成之间的平衡，从而增加骨量和骨骼强度。前列腺癌患者接受ADT后雄激素降至去势水平，抑制了成骨细胞的形成，使成骨细胞不能及时填补破骨细胞形成的骨吸收缺口[13]，从而形成ADT相关性骨质疏松。究其原因，是由于雄激素缺乏导致破骨细胞、成骨细胞、维生素D、甲状旁腺素和降钙素之间的相互作用发生改变。

1.1.1雄激素与AR：AR位于X染色体，是雄激素类固醇受体转录因子[14]。作为下游雄激素依赖性信号传导途径网络的主要调节剂，雄激素的生物学效应大都由AR介导。该配体依赖性转录因子通过募集各种共调节复合物，诱导染色质重组和在靶基因组基因座处的表观遗传组蛋白修饰来调节基因表达[15]。雄性小鼠中AR的整体缺失会导致骨转换增高、骨吸收增加以及骨小梁和皮质骨减少，并且缺乏AR的雄性小鼠骨膜成骨减少[16]，其通过性素和1,25-(OH)2-VitD上调来刺激成骨细胞增殖、分化和细胞外基质蛋白的合成和矿化[14]。

1.1.2雄激素与破骨细胞、成骨细胞、骨细胞：在骨重塑过程中，成骨细胞形成新的骨骼，破骨细胞移除陈旧或受损的骨骼，二者彼此之间通过互相调控的方式来维持骨的稳态。AR通过抑制RANKL基因在成骨细胞中的表达来介导男性骨重塑[17]，成骨细胞和骨细胞中AR缺失时会降低雄性小鼠的骨小梁质量，AR对骨小梁的这种积极作用的细胞分子机制尚不清楚，但明确的是雄激素激活AR可以防止去势小鼠的成骨细胞凋亡[18]，因此成骨细胞的凋亡可能是导致缺乏AR的小鼠骨小梁减少的原因[17,19]。与雄激素抑制破骨细胞生成的证据形成鲜明对比的是[17,20],在AR敲除小鼠中的破骨细胞数量增加[21]，而在成骨细胞和骨细胞中AR敲除小鼠中的破骨细胞不受影响[17,22]，这些发现表明破骨细胞中的AR可能有助于雄激素对骨量的保护。

1.1.3雄激素与维生素D:维生素D是一种脂溶性维生素，可促进钙磷的重吸收及新骨生成，并且肠中Ca2+吸收需要由1,25-(OH)2-VitD3的诱导来促进吸收，有利于新骨生成。研究[23-24]表明体内维生素D水平不但与年龄有关，与还体内雄激素睾酮呈正相关。维生素D与雄激素之间作用复杂，睾酮可增强1-α羟化酶活性，后者可活化维生素D转变为1,25-(OH)2-VitD3，而1,25-(OH)2-VitD3又可根据睾酮水平调节相关基因的表达[24]。ADT通过抑制雄激素的产生或下调雄激素受体，会导致维生素D的合成及肠钙吸收减少，诱发骨质疏松症。

1.1.4雄激素与甲状旁腺素:甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素，主要功能是调节体内钙磷代谢。此外PTH可以促进近曲小管对Ca2 +的重吸收，还可使25-(OH)2-VitD3转变为活性1,25-(OH)2-VitD3，从而增加十二指肠及小肠对Ca2+的吸收作用来提高血钙浓度[25]。Hang Lee等[26]研究表明，选择性抑制雄激素的产生会增加骨骼对PTH骨吸收特性的反应性，从而导致骨质吸收增强，使维生素D的合成及肠钙吸收减少，导致骨质疏松。

1.1.5雄激素与降钙素：降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的一种多肽激素，可抑制破骨细胞增强成骨生成，使骨组织释放的钙盐减少促进骨盐沉积。Mulder H等[27]用醋酸环丙孕酮降低前列腺癌患者雄激素水平，发现患者体内降钙素分泌能力非但没有下降反而增加，有人推测醋酸环丙孕酮对C细胞的直接刺激抵消了雄激素同时下降的抑制作用，这提示雄激素可能与降钙素分泌能力呈正相关。

2 ADT的药物种类及其机制

2.1 促黄体激素释放激素激动剂

促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂药理学靶点是垂体前叶的LHRH受体，其主要机制是刺激受体激增黄体生成素和睾酮，随后根据激增水平在3周内下调受体使黄体生成素减少，并抑制睾丸产生睾酮[8]，抑制程度取决于此前睾酮的激增水平，更高浓度的睾酮导致更大的抑制程度[28]。长期治疗导致的持续低雄激素水平可能导致骨吸收及生成增加，但由于骨吸收的相对过量，整体骨密度降低，最终可能会诱发高转换型骨代谢，类似于绝经后骨质疏松症[29]。

2.2 促黄体激素释放激素拮抗剂

由于能使睾酮快速下降且没有激增现象，LHRH拮抗剂也被用于ADT，主要机制是竞争且可逆地结合并阻断LHRH受体，抑制下游黄体生成素信号，导致睾酮的从头合成和向双氢睾酮的转化受到抑制[30]。有研究[31]表明经6个月的地加瑞克治疗后，患者脊柱和股骨骨密度分别减少了4.7%和6%，原因可能是LHRH拮抗剂对雄激素的抑制作用间接使得患者骨密度降低，加重了患者原有的老年性骨质疏松症症状或风险。

2.3 雄激素抑制剂

雄激素抑制剂泛指循环或局部来源的雄激素与AR结合竞争的药物，可通过阻断黄体生成素分泌来抑制睾酮的产生[32]，同时还具有与AR竞争抑制以及抑制下丘脑-垂体-睾丸轴反馈的双重作用机制[33]，导致黄体生成素和雄激素水平升高后进而下游转化为雌激素[34]。对雄激素的多种机制作用会间接降低患者骨量和骨密度，增加患骨质疏松症的风险。此外，有文献[35]称雄激素抑制剂还表现出糖皮质激素样作用，这可能会增加ADT患者患糖皮质激素性骨质疏松症的风险[36]。

2.4 CYP17抑制剂

CYP17是雄激素合成的关键酶，与原发性前列腺癌相比，去势抵抗性前列腺癌患者肿瘤的CYP17表达高达16.9倍，这使得CYP17成为治疗前列腺癌的热门靶点[37]。CYP17抑制剂通过选择性抑制细胞色素P450c17从而阻断睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤产生雄激素。但CYP17抑制剂在抑制雄激素合成的同时还会抑制皮质醇的产生，为了防止肾上腺皮质功能不全，CYP17抑制剂常与糖皮质激素药物联合使用[33]，这可能会使得患者在接受CYP17抑制剂治疗时，在两种机制的作用下导致骨密度下降，增加患者骨质疏松的风险[38]。

3 ADT相关骨质疏松症的研究进展

在前列腺癌的整个诊疗过程中保持骨骼健康是治疗该疾病的一个重要方面，特别是在患有与ADT相关的骨质流失的高危人群中[39]。最新的研究[40]表明患者接受长期的ADT后，腰椎T值下降0.39～0.55，股骨T值下降0.33～0.44，证明骨量丢失是ADT明显的副作用。且在一项回顾性研究[41]中显示，ADT接受者的骨折风险是未接受ADT患者的1.39倍。由此可见ADT会加速前列腺癌患者骨量丢失引起骨质疏松即ADT相关骨质疏松症，从而增加患者骨折的风险，而接受ADT且有骨折史的患者总体死亡率更高[42]。尽管人们对ADT导致的骨折风险有了一定认识，但是在ADT接受者群体中进行骨密度检测的接受率仍然很低[43]。最近Samantha等[44]的流调结果显示进行DXA检查的ADT接受者仅占6.6%，而接受抗骨质疏松症药物治疗的仅占3.5%，这表明在ADT相关骨质疏松症患者群体中对骨质疏松症的认识及防治的依从性仍较低。一个重要原因可能是现阶段仍缺乏指导ADT接受者抗骨质疏松症的指南，导致临床医生在治疗实践中仍存在不确定性。可见，明确ADT引起骨质疏松的作用机制以及防治方案对临床工作有着非常重要的指导意义。

3.1 ADT相关骨质疏松症的风险评估

FRAX是目前使用最广泛的评估骨折风险的工具，虽然没有对ADT接受者设立特定的阈值，但Enrique等[45]认为FRAX仍可以为这些患者提供骨折风险评估，并建议应用于接受ADT的前列腺癌患者的临床实践以识别高骨折风险患者，并且 FRAX算法中引入骨小梁评分可为患者提供更准确的骨折风险预测。

DXA是临床诊断骨质疏松症的金标准，有学者[46]认为不仅需要对ADT接受者进行DXA风险评估还应增加前臂桡骨DXA的筛查，因为在ADT接受者群体中该部位骨丢失发生得更快，且最近的一项回顾性研究[47]显示增加桡骨远端DXA扫描后与ADT相关的低骨密度患者数量显著增加。欧洲的前列腺癌诊疗指南[48-49]建议对患者进行常规DXA骨密度监测，例如在接受ADT时以及接受ADT后12～18个月进行DXA监测。而对于正在接受抗骨质疏松症治疗的患者，学者们认为应每隔18～24个月进行DXA监测骨密度[50-51]，但也有学者建议在3～5年后进行监测[48]。

对于接受ADT的患者群体还应通过实验室检查评估骨质疏松以及预后情况，例如血常规、肌酐、血清钙、 PTH、骨转换标志物和25-(OH)2-VitD3等[50]，同时还应监测这些预后标志物的血清水平，因为持续使用ADT可能会导致低钙血症等电解质紊乱[49]。

3.2 ADT相关骨质疏松症的防治进展

3.2.1ADT相关骨质疏松症的预防进展：ADT会使患者出现骨质疏松甚至加重原有的骨质疏松症，严密的监测策略似乎并不能有效预防骨质疏松性骨折，这使得探索防治前列腺癌ADT相关骨质疏松症的新策略势在必行[52]。一份流行病学调查[53]显示只有少数患者被建议服用钙或维生素D，并且只有不到一半的患者在摄入量方面达到了指导标准，但却有相当大比例的患者服用了过量的钙[54]。最新的指南[45]建议接受ADT的患者每天钙的摄入量在1 000～1 200 mg，并建议每天从饮食、阳光或药剂中摄入800～1 600 IU的维生素D，以达到血清25-羟基维生素D水平超过30 ng/mL。同时鼓励患者遵循健康的生活方式，包括均衡的营养、戒烟酒以及参加体育锻炼。之前有指南建议对50岁及以上的ADT接受者进行“骨骼健康策略”：如50岁以上男性接受ADT治疗时，建议接受前臂 DXA骨密度筛查，临床每1～2年通过DXA监测脊柱和髋部的骨密度，以评估对ADT治疗的反应。T值在- 2.5 ～ - 1之间的男性被建议戒烟、定期锻炼、保证充足的钙摄入量(1 200 mg/d)和维生素D摄入量(400～800 IU/d)。T值< -2.5的男性接受抗骨质疏松药物干预治疗，并定期随访[46]。通过对ADT接受者进行“骨骼健康策略”的管理，该人群骨质疏松性骨折概率大大降低，尤其以髋部骨折发生率降低了70%以上，有效避免了并发症[55]。

3.2.2ADT相关骨质疏松症的治疗进展：双膦酸盐、RANKL单克隆抗体和选择性雌激素受体调节剂 (SERMs)常用于对抗ADT诱导的骨丢失。这些药物都可以通过不同的作用机制来防止ADT接受者的骨量丢失并增加骨量，以此降低骨折风险[56]。双膦酸盐可迅速增加ADT接受者的脊柱和髋部骨密度，有效降低骨质疏松性骨折的风险[57]。据报道[58]，静脉注射帕米膦酸钠可防止ADT患者的骨量流失，并在治疗期间所有分析部位的BMD均获得增加。在无转移的患者中，静脉注射唑来膦酸钠甚至增加了腰椎骨密度，股骨和总骨密度也有增加的趋势。临床上少有关于米诺膦酸用于ATD接受者的研究，最近一项临床试验[59]就接受GnRH激动剂的ADT接受者给予米诺膦酸口服，结果显示在接受1年的治疗后患者腰椎骨密度增加了2.5%，这一结果与之前使用其他口服双膦酸盐的随机试验相似(利塞膦酸钠改善0.12% ，阿仑膦酸钠改善1.7%～3.7%)。但遗憾的是，尽管双膦酸盐延缓了ADT诱导的骨密度丢失，但对骨折发生率没有明显降低。此外，与普通患者相比，接受ADT后联合双膦酸盐治疗的患者发生骨转移的概率更高[58]。

地珠单抗作为RANKL抑制剂已被欧美国家批准用于治疗ADT导致的骨质疏松症。据最新报道[58-61]，在地珠单抗治疗1年后接受GnRH 激动剂的ADT接受者脊柱BMD增加约4.0%，股骨颈和髋部BMD以及骨转换标志物也均得到显著改善。且与双膦酸盐相比，地珠单抗在每个部位的BMD都有更好的改善表现，显著降低了骨折的风险，更适合骨折风险较高、依从性较差的患者。一项临床试验[62]比较了地珠单抗对绝经后骨质疏松症和前列腺癌ADT相关骨质疏松症椎体骨折风险的降低作用，结果显示地珠单抗对ADT接受者的椎体骨折风险降低有效率高于绝经后骨质疏松症患者。最新的Meta分析[63]显示，使用地珠单抗的ADT接受者与对照组相比，患者跌倒风险下降21% 。这些研究表明该药物对患者无成瘾性、无严重不良反应、无停药风险，有较高的安全性[64]。

SERMs以其改善绝经后女性BMD的能力而闻名，但在ADT接受者中的作用仍未得到很好的证实。有研究[65]表明，该药物在ADT接受者评估的每个部位的 BMD 中都有适当的改善，其中腰椎的BMD改善效果最好，但就总体改善效果与双膦酸盐类药物相比有着一定差距。此外，SERMs的主要问题是包括静脉血栓栓塞在内的严重不良反应的风险较高。所以当前SERMs只是为双膦酸盐不耐受或具有禁忌症的ADT接受者提供了一个替代选择，但效果较差且可能导致深静脉血栓。

4 总结与展望

ADT在治疗前列腺癌的同时也增加了患者患骨质疏松症的风险，探索出前列腺癌ADT相关骨质疏松症的发生机制是临床与科研目前需要解决的问题。相信随着科研工作的不断开展，未来会探明更多的前列腺癌ADT相关骨质疏松症发生机制及预防和治疗手段，从而展开多方面的防治工作。