慢性肾脏病患者血红蛋白变异性的研究进展

张竹清 赵建荣

目前全球慢性肾脏病（CKD）发病率逐渐升高，严重影响患者生活质量，CKD 已成为我国一个重要的公共健康问题。随着CKD 的进展，患者会出现一系列的并发症。肾性贫血（RA）是终末期肾病（ESRD）患者接受血液透析（HD）的常见并发症，其主要原因是由于各种肾脏疾病导致红细胞生成素绝对或相对生成不足[1]。研究显示，维持性血液透析（MHD）患者RA 的发病率高达98.2%，严重影响了患者的预后，可能加快肾脏疾病进展，心血管事件及死亡的发生风险[2]。因此，纠正贫血成为CKD 治疗的重要环节。血红蛋白（Hb）被推荐为贫血管理的首选指标[3]。肾脏病预后质量倡议（KDOQI）建议将HD 患者的Hb 目标维持在110 g/L及以上，但不超过130 g/L[4]。然而，在接受HD 的患者中，由于多种原因，很难将Hb 水平维持在目标范围内，极易出现Hb 波动。数据显示，我国MHD 患者Hb 达标率并不理想，贫血治疗率与Hb 达标率存在差异。2018 年全国血液净化病例信息登记系统数据显示，透析患者的红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗率较高（超过90%），其中HD 患者高达98.7%，但患者总体的Hb 达标率较低，Hb≥110 g/L 的HD 和腹膜透析患者占比仅分别为37.7%、32.5%。2021 透析预后与实践模式研究（DOPPS）基线数据显示我国HD 患者Hb≥110 g/L 的比例仅为43.1%，同时大量研究证实血红蛋白变异性（Hb-Var）可能影响临床结果。因此本文主要介绍了CKD 患者Hb-Var 的研究进展。

1 定义及现状

在给定的时间跨度内，Hb 值围绕目标范围上下波动，称为Hb-Var[3]。健康人受人体氧合状态的影响，Hb 值也会有较小的生理性波动，但1 年内波动幅度往往≤10 g/L[5]。相比之下，CKD 患者在稳态期间，通过对氧感应、促红细胞生成素产生和红细胞生成系统的密切调节而使Hb 水平维持在一个狭窄的范围内，较易出现波动[6]。2003 年Berns 等[7]首次描述了接受ESAs 治疗的HD 患者存在Hb 波动现象。随着研究的进展现在已经认识到，Hb 波动现象在MHD 患者中普遍存在[8]。林攀等[9]分析复旦大学附属中山医院163 例MHD 患者得出了同样的结论。Lacson 等[10]报道在CKD 患者中，Hb 维持在目标范围内的患者很少，只有38.4%的患者Hb水平在110～120 g/L 之间。随时间保持稳定Hb 水平的复杂性表明传统的Hb 水平时间点分析可能无法准确反映临床环境中的贫血管理，这意味着了解Hb-Var 的性质尤为重要。

2 影响因素

Hb-Var 受多种因素影响，包括药物相关因素、铁缺乏、感染、炎症、肿瘤、继发性甲状旁腺功能亢进及患者自身临床特征等，其中在应用ESAs 的CKD患者中，药物特性和药物剂量可能是影响Hb-Var 的主要因素[11]。而在不应用上述药物的患者中，Hb-Var可能与患者的人口学特征、肾脏原发疾病及临床状态相关。

药物相关因素，例如ESAs 的药代动力学、使用频率、途径及患者对ESAs 的反应性，铁剂的种类及选择和其他可能影响造血功能的合并用药，如维生素、左卡尼汀、ACEI/ARB 类降压药等。在MHD 患者中，Hb 波动的起因通常是ESAs 剂量的调整，贫血不易纠正很大程度上与ESAs 反应性差有关，进而需增加ESAs 剂量或使用频率，从而导致Hb-Var 不同水平上增加，且有研究发现，ESAs调整次数越多，Hb-Var 越高[12]。也有研究表明，ESAs 使用剂量是影响Hb-Var 的主要原因，ESAs剂量增加84%时Hb 上升15 g/L，且Hb 水平明显降低与ESAs 停用或剂量减少有关[8]。同时近期有研究发现，与静脉注射促红细胞生成素（EPO）相比，皮下注射EPO 超出目标Hb 范围的风险增加[13]。因此，根据不同患者的贫血状态确定合适的药物剂量及给药方式并定期监测Hb，实时调整治疗方案有助于减少Hb 波动。

患者自身的临床特点，如年龄、性别、种族、基础肾脏疾病、营养状况、透析充分性、依从性等。当机体发生炎症反应，炎症因子会通过升高铁调素致铁蛋白升高进而影响铁利用，从而影响Hb 达标；营养不良，包括体内蛋白质、维生素和叶酸的丢失，使合成Hb 原料不足及合成速度发生变化，也会影响Hb 达标；甲状旁腺激素过高干扰并抑制红细胞生成，缩短红细胞寿命[14]。Elamin 等[15]研究发现每周透析次数由2 次增加到3 次的MHD 患者的Hb易达到10 g/dL，且预后更好，说明随着透析频率增加、透析时间延长、透析充分性提高，可以有效降低RA 患者EPO 及铁剂的使用剂量，改善ESAs 低反应性。由此可见，出现RA 治疗低反应时，应评估并纠正有可能加重贫血的危险因素。

医疗相关因素：医疗机构采用的治疗标准、医疗保险政策及其他成本控制等问题都可能影响Hb水平变化。各个透析中心对于贫血管理理念不同，医务工作者水平也不尽相同，这与Hb-Var 密切相关[16]。故合理制订医疗保险政策、减少CKD 的系统性评估不足与诊断不充分等有利于降低Hb-Var。

3 与预后的关系

关于Hb-Var 对CKD 预后影响的作用机制，目前认为Hb 波动引起反复的相对缺血和组织缺氧，这可能导致器官功能损伤或障碍，如左心室肥厚和自主神经系统功能障碍。心血管疾病是MHD 患者死亡的主要原因，其中左心室肥厚、心力衰竭和缺血性心脏病是最常见的死亡原因[17]。大量证据表明，贫血是心脏功能和结构异常的重要因素，也是影响MHD 患者心血管疾病和死亡率的独立危险因素[14]。Foley 等[18]在一项对432 例接受透析的CKD患者进行的前瞻性队列研究中表明Hb 水平降低1 g/dL 与左心室扩张和心力衰竭的发生或复发独立相关。与贫血一样，Hb-Var 也不是正常稳态的一部分。可能是因为正常情况下，机体的氧感知系统和红细胞生成素系统协调一致，以维持Hb 水平和氧气输送在一个狭窄的范围内。然而心肌细胞较易收到Hb 波动的影响，在氧供下降时，它代偿性增加心输出量和心肌细胞生长，使心肌生长信号反复活化和重置，引起心肌细胞肥大，最终加速心力衰竭的出现。最近，一项对169 例患者为期12 个月的前瞻性研究表明，高Hb-Var 是HD 患者心血管死亡率的独立危险因素，并可能影响心功能[19]。Lee等[20]也通过回顾性分析得出低或高Hb 浓度与心血管和全因死亡率升高有关，达到并维持在正常范围内的Hb 浓度与降低全因死亡率相关。大量研究集中探讨关于Hb-Var 与心血管事件及全因死亡率之间的关系。然而，这种关系在不同的研究中是不一致的。Eckardt 等[14]在一项涉及5 037 例HD 患者的研究发现心血管死亡率和全因死亡率与Hb-Var 之间缺乏联系。Salgado 等[21]在78 个月对HD 患者的随访期间，同样未观察到Hb 水平或其变化与患者死亡率之间存在关联。

另一方面，更多的研究证实Hb 绝对值低于靶目标值的时间（月数）对预测其死亡率和住院率意义更大，而非Hb-Var 本身。Gilbertson 等[22]在2012 年对159 720 例接受EPO 治疗的透析患者进行回顾性研究，显示Hb 水平始终维持在11～12.5 g/dL目标范围内的患者死亡率最低，同时这项研究表明，Hb 水平低于11～12.5 g/dL 范围的月数最少的患者死亡率最低。也就是说Hb 水平低下似乎会增加患者死亡的风险，但死亡率增加的主要原因可能是Hb水平低于靶目标的持续时间。国内也有通过对HD患者的单中心研究发现，Hb 累计达标时间是患者终点事件发生的独立危险因素，Hb 持续低于目标值以及在目标值以下小波动与HD 患者住院率、死亡率增高显著相关，而Hb-Var 与预后无明显相关性[23-24]。

相比之下，也有研究提出，在对Hb 的绝对值调整后，Hb-Var 与住院率或病死率呈正相关。Zhao等[25]证明Hb-Var 每增加10 g/L，调整后的死亡率就会增加9%。但同时研究存在局限性，许多干扰因素可能会影响Hb-Var，如合并症、实验室结果和药物治疗变量及绝对Hb 水平，这些因素可能会降低与死亡风险相关的Hb-Var 的预后效应。到目前为止，还没有一项研究完全调整了所有的协变量。这可能导致研究结果的偏差。同时由于每个研究定义的Hb-Var 标准不同，并且由于回顾性研究的性质，很难准确评估Hb-Var 与心血管死亡率和全因死亡率之间的关系。

有关Hb 波动与临床预后之间确切的关系还需要大量的研究来证实，但是我们必须重视Hb 波动对预后的影响，维持Hb 在一个稳定的范围内，严格监测和治疗，以减少心血管事件和死亡等不良后果的发生。同时应该开展更多的研究以了解这些结果所涉及的机制，以便在临床实践中对其进行修改。

4 评估方法

初步证据表明，Hb 对临床结果的影响可能无法仅通过Hb 的绝对水平来衡量。时间趋势或Hb-Var的衡量标准也与CKD 患者的不良结局相关[26]。目前衡量CKD 患者Hb-Var 的评估标准尚没有达成一致，各研究根据研究人群及研究目的，选择不同的或联合应用多种方法后所获得的结果也存在一定的差异。2009 年Arneson 等[27]针对美国医疗保险HD患者采用Hb 标准差、Hb 残余标准差、跨阈值波动法、Hb 周期性波动法来描述个体水平的Hb-Var，并总结了这些参数的优点和局限性：标准差法体现了数据的离散程度，它可以单一、量化地评估Hb-Var，但不能展示Hb 变化的方向及趋势；残余标准差体现了标准差的线性回归，这种方法易于理解，在患者Hb 变化趋势呈线性时可行，但在表现为U 形模式时不准确，且无法区分不同类型波动；跨阈值波动法通过波动类别的分布模式可以比较不同人群的可变性，更能反映Hb 波动的本质，但无法量化；周期性波动法描述了Hb 实时升高、下降、循环等波动模式，较其他方法更能区分不同Hb-Var 的模式，但它无法区别起点不同的同类型波动的意义[28]。不同的评估方法各有侧重点，尚没有一种方法可以体现出绝对的优势。

最近有研究指出MHD 患者Hb 波动与心血管事件和死亡的相关性可能因判断Hb-Var 的标准不同而有差异。当使用不同的Hb-Var 参数来评估其对死亡率的影响时，可能会存在变异。例如，Gilbertson 等[22]将Hb 值分为L（Hb＜11 g/dL）、M（Hb：11～12.5 g/dL）和H（Hb＞12.5 g/dL）三类。经协变量调整后，L-H 组死亡事件的Hb-Var 显著增加，表明Hb-Var 可能是死亡风险增加的主要驱动因素。然而，当Hb 周期性波动法用于描述150 例HD 患者的Hb-Var 时，Thanakitcharu 等[29]不能证明Hb-Var 对死亡率和住院率有明显的完全影响。钟晓菁等[30]通过对80 例MHD 患者进行分析，发现临床心脑血管不良事件的独立危险因素为Hb 标准差、变异系数（%）、差值平均值，而Hb 平均值为其保护性因素。临床上应结合实际情况选择计算难度相对较小而与患者预后关系密切的指标作为评价和随访的标准。

5 干预措施

RA 的管理已成为HD 患者治疗的核心。目前RA 的治疗方法主要有ESAs 的使用、铁剂使用、输血，以及近年来出现的罗沙司他等。多项研究结果证明，罗沙司他在透析和非透析CKD 贫血患者中均可有效提高Hb 水平，疗效与ESAs 相当，但其升高Hb 水平的速度快于ESAs，引发了其对血管方面安全性的担忧[31]。故仍需更长时间、更大样本量的研究来证明罗沙司他的长期安全性。同时考虑到ESAs 不同的药代动力学和药效学特征，一些作者推测，长效的ESAs 可能有降低Hb-Var 的潜力。但是，根据黄琳等[32]最近的一项研究分析，受试者的Hb-Var 与透析患者的ESAs 剂量和类型无关。准确地说，根据患者个体情况，给予个性化的贫血剂量调整对贫血管理和患者的健康非常重要，这也得到了2012 年KDIGO CKD 贫血临床实践指南的支持。同时需要医生在临床工作中提高患者的依从性，定期随访，提高监测频率，及时干预Hb 波动，加强对原发病及合并症的管理。