慢性原发免疫性血小板减少症药物治疗研究现状

李福原 张渝 黄柳焕 陶丽菊

慢性原发免疫性血小板减少症（chronic primary immune thrombocytopenic，cITP）为自身免疫性疾病，是血小板破坏加速和生产受损引起的血小板减少，表现为反复的皮肤黏膜出血。虽然ITP 的发病机制不明，但很大程度上是自身抗体或免疫复合介质破坏和干扰血小板生产，导致血小板破坏增加及生成减少。依据病程，ITP 可分为新诊断ITP、持续性ITP、慢性ITP、重症ITP 及难治性ITP。其病因未明，目前尚无根治的方法，治疗目的是维持患者血小板计数（platelet count，PC）在安全水平，防止出血，降低病死率。既往治疗手段包括皮质类固醇、免疫抑制剂、外科手术等，但cITP 在治疗上一直是较为棘手的难题。近年来，cITP 在发病机制研究方面取得了重大进展，为新药的研发提供依据，酪氨酸激酶抑制剂、FcRn 抑制剂及PRTX-100 等药物或能弥补一线药物的不足，给cITP 患者带来新的曙光。本文对近年来新型药物治疗cITP 的现状做一综述。

1 血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）

1.1 罗米司亭（Romiplostim）该药与巨核细胞前体上的血小板生成素（TPO）受体结合位点竞争性结合并激活，促进细胞增殖和活力，从而增加血小板产生，减少出血。给药方案从1 μg/kg 开始皮下注射，每周递增1 μg/kg，直到最大剂量10 μg/kg；若4 周后PC 仍未上升到安全水平，则应停药[1]。Kuter 等[2]对9 项研究进行分析，罗米司亭治疗组血小板反应率≥75%，部分患者停药后仍可保持PC≥50×109/L 持续≥6 个月，且罗米司亭对cITP治疗总有效率达80%，其中35.3%的患者实现了持久的血小板反应，不良反应率低至4.5%，以关节疼痛、头晕、失眠多见。在给药剂量方面，文献[1]发现以较高剂量开始可大大减少出血而不会增加并发症，但会有部分患者在治疗期间出现中和抗体，且在接受罗米司亭治疗的131 例患者中，6.9%的患者出现了骨髓纤维化，但在停药后表现出可逆性。在增加PC 方面，罗米司亭较艾曲泊帕更有优势，在短期疗效和不良反应之间取得了最佳平衡[3]。总之，罗米司亭耐受性良好，使其成为治疗cITP 的有力选择，但理想的给药剂量及最佳给药时机仍需要进一步的考虑和研究。

1.2 艾曲泊帕（Eltrombpag）艾曲泊帕是二代口服的TPO-RA，通过与TPO 受体的跨膜结构域结合并诱导巨核细胞的增殖和分化来刺激血小板的产生。常规剂量为50 mg/d，治疗2 周后，若PC＜30×109/L，则可增加至最大剂量75 mg/d。Çekdemir 等[4]研究发现，艾曲泊帕治疗cITP 的总体反应率为86.7%，其中完全反应率为63.8%，部分反应率为22.8%，治疗后达到最大PC 的时间为1～202 周不等，且对80 岁以上患者也依然适用，老年患者治疗后总体反应率为83%。一项单中心研究显示，艾曲泊帕给药的中位持续时间为6 个月，初始反应率为73.3%；经6～20 个月随访，53.2%患者有长达20 个月的持久反应[5]。此外，长期使用还可减轻疲劳，改善患者的身体功能[6]。需要注意的是，艾曲泊帕治疗后的PC 越高，发生副作用的可能性也越大[4]。最常见的副作用是头痛、虚弱、肝毒性和血栓形成。由于反应和副作用可能各不相同，因此治疗期间应动态评估患者，特别是在血栓形成危险因素方面。

1.3 阿伐曲泊帕（Avatrombopag，AVA）阿伐曲泊帕是新型口服小分子TPO-RA，模仿TPO 在体内、体外的生物学效应，与TPO 受体上的跨膜位点结合[7]。接受20 mg/d 剂量阿伐曲泊帕治疗的cITP 患者中，80%的患者在第8 天达到缓解（response，R）（PC≥50×109/L），同时这也是该药使用的初始剂量，最大剂量可递增至40 mg/d[8-9]。Al-Samkari等[10]研究显示，阿伐曲泊帕可迅速增加PC，在治疗第8 天，65.6%患者达到R，37.5%达到完全缓解（complete response，CR）（PC≥100×109/L）；6 个月后，87.5%患者达到R，81.3%达到CR，且大多数的患者可长期保持，可减少或停用皮质类固醇的患者超过半数。总体安全性良好，常见不良反应为疲劳、头痛、鼻衄和挫伤。相对于艾曲泊帕，阿伐曲泊帕副作用少，无肝毒性，无须监测肝功能，适用于有潜在肝脏疾病的cITP 患者，但目前缺乏长期安全性数据[11]。若能进一步探索该药在cITP 治疗的长期疗效及安全性，作为没有饮食限制的口服药物或许是cITP 患者的最有利选择，使更多患者从中受益。

1.4 海曲泊帕（Hetrombopag）海曲泊帕是中国第一个开发的小分子非肽口服TPO-RA，在刺激TPO依赖性信号传导，促进细胞活力和防止细胞凋亡方面具有加性作用，能有效刺激骨髓祖细胞的分化和成熟，促进血小板的生成[12]。一项海曲泊帕治疗有效性及安全性研究显示，在治疗第6 周，59.5%患者PC≥50×109/L，其中95%的首次反应时间为

2.1 周，总体累计反应持续时间为3.1 周[13]。但进入3 期试验的194 例患者中，有88.1%的患者经逐渐减量至戒断后出现复发，表明长期使用方可维持PC 在安全水平[14]。一项cITP 患者接受海曲泊帕治疗的剂量递增（2.5 mg/d，5 mg/d 或7.5 mg/d）试验显示，各组均达到血小板反应，反应时间为28 d，其中7.5 mg/d 组反应率最高（66.7%）。据疗效、安全性和药代动力学数据表明，7.5 mg/d 连续2 周是cITP 患者的预期剂量[15]。此外，Mei 等[16]进一步研究显示2.5 mg/d 与5 mg/d 组的治疗效果相当，达到PC≥50×109/L 的患者比例相似，与5 mg/d 组相比，2.5 mg/d 组PC 波动更小，更适合中国患者作为起始治疗剂量。在安全性方面，海曲泊帕耐受性良好，常见不良反应为胃肠道疾病、上呼吸道感染、尿路感染、血尿，多为轻度，无须治疗即可自行消退。由于缺乏长期疗效和安全性的证据，目前尚不清楚在停药后PC 能否保持在安全水平，需进一步深入研究。

2 新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂

2.1 洛利昔珠单抗（Rozanolixizumab）研究发现ITP 患者血清中致病性免疫球蛋白G（IgG）抗体水平高且半衰期长，其高浓度和长半衰期取决于FcRn的再循环。因此，抑制FcRn 成为治疗ITP 的一种新疗法。洛利昔珠单抗是一种皮下输注的人源化高亲和力抗人FcRn 单克隆抗体（IgG4P），特异性靶向FcRn 的IgG 结合区，阻断IgG 与FcRn 的结合，减少IgG 的回收，加速其溶酶体降解，并降低IgG水平，已被开发用于自身免疫性疾病[17]。在健康受试者中注射洛利昔珠单抗，结果显示血清IgG 浓度持续降低[18]。而在cITP 患者中，洛利昔珠单抗也具有良好的安全性，血小板快速增加与IgG 显著降低一致。一项针对cITP 患者Ⅲ期试验中，分别给予单剂量（每周单次给药15 mg/kg，20 mg/kg）或多剂量（每周多次给药4 mg/kg×5 d，7 mg/kg×3 d，10 mg/kg×2 d）洛利昔珠单抗治疗，试验显示，所有剂量组的PC 均有明显改善[19]。8 周观察期内15 mg/kg 单剂量组、20 mg/kg 单剂量组、10 mg/kg多剂量组、4 mg/kg，7 mg/kg 多剂量组的患者反应率分别为66.7%、54.5%、45.5%、35.7%、35.7%。单剂量组的最低平均IgG 水平和最高平均PC 均出现在第8 天，而多剂量组的最高PC 出现在第11 天，但多剂量组的持续时间更长，最长为4 mg/kg 组（77 d）。期间，各组表现出良好的安全性，有28.8%的患者出现治疗相关不良反应，包括头痛、呕吐、腹泻，以轻中度为主，经药物治疗后可治愈而无后遗症[19]。若未来的研究表明，重复输注洛利昔珠单抗可安全地维持PC，这可扩大用于治疗ITP患者不同阶段。且短时间和皮下给药途径也减少了患者接受肠外治疗的时间和不适，进一步减轻患者的负担。

2.2 艾加莫德（Efgartigimod）ITP 的自身抗体主要为IgG 类，通过血小板和巨核细胞上表达的表面糖蛋白（GP）来介导致病作用。艾加莫德是一种人IgG1 抗体Fc 片段，是FcRn 的天然配体，可增加对FcRn 的亲和力，同时保持其特征性的pH 依赖性结合，阻断FcRn，阻止IgG 回收，导致靶向IgG 降解[20]。2021 年，艾加莫德在美国首次获得批准，用于治疗重症肌无力，同时，其他自身免疫性疾病（包括ITP）治疗的临床研究也正在进行中。在健康志愿者中单次输注艾加莫德可将IgG 水平降低50%，而多次给药可使IgG 降低75%[21]。在cITP 患者中，艾加莫德可诱导总IgG 水平快速降低。Newland 等[22]研究显示受试者分别接受4 次/周的安慰剂或艾加莫德5 mg/kg 或10 mg/kg 的静脉滴注，在第4 次输注后第3 天，5 mg/kg 及10 mg/kg 组IgG水平迅速降低，而安慰剂组的IgG 水平保持不变。与安慰剂组相比，艾加莫德治疗组的最大平均PC 变化更高，38%的患者PC≥50×109/L 持续至少10 d。艾加莫德耐受性良好，没有与剂量相关的安全性观察，仅有部分与药物相关的轻中度的出血[22]。通过FcRn 阻断靶向减少自身抗体可以预防其致病作用，艾加莫德进行靶向性IgG 降低是一种潜在的新治疗方式，需要进一步进行更大规模的3 期研究。

2.3 苏替莫单抗（Sutimlimab）50%的ITP 患者的血清可以激活经典的补体途径（CP）和/或固定血小板表面上的补体，而苏替莫单抗是一种免疫球蛋白G 亚类4（IgG4）单克隆抗体，通过与补体蛋白组分1，s 亚组分（C1s）结合选择性抑制经典补体途径，通过降低补体依赖性细胞毒性，从而减少血小板破坏[23]。苏替莫单抗具有良好的安全性，在健康志愿者中具有可预测的一致药代学和药效学[24]，这些结果是后续在补体介导疾病患者的安全性和有效性研究中使用苏替莫单抗治疗的基础。文献[25]发现苏替莫单抗可使多种药物治疗无效的cITP 患者的PC 迅速增加且长期保持，患者于第0 天（给药治疗当天）至第7 天连续每天接受苏替莫单抗治疗，而后改为每两周治疗一次，持续21 周。结果显示最早达到PC≥50×109/L 的时间为第2 天，第7 天可使42%患者达到R，33%的患者达到CR。研究期间没有死亡或血栓栓塞事件，也没有因副反应而停药。并且治疗超过1 年后，反应仍持续存在，其中42%患者可获得长久缓解。该药的应用为CP 抑制治疗ITP 提供一个更大的平台，但关于苏替莫单抗长期随访的研究较少，cITP 患者使用苏替莫单抗的最佳剂量仍未确定，其长期疗效及安全性仍需进一步研究。

3 酪氨酸激酶抑制剂

3.1 福坦替尼（Fostamatinib）福坦替尼是口服脾脏酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，通过肠道碱性磷酸酶转化为活性疏水代谢物R406，R406 是Syk 催化结构域的三磷酸腺苷竞争性抑制剂，具有许多下游作用，包括抑制肥大细胞中的FcεRI 信号传导及FcγR 和B 细胞受体Syk 依赖性信号传导，其通过FcγRIIA 阻断免疫复合介导血小板活化，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的最新ITP 药物[26]。推荐初始剂量为100 mg，2 次/日；若4 周后PC 仍＜50×109/L，则可增加至150 mg，2 次/日；若12 周后PC 仍未上升到安全水平，则应停药。文献[26]显示，在接受福坦替尼治疗的101 例患者中，总体反应率为43%，其中稳定反应的患者占18%，而安慰剂组仅2%。Bussel 等[27]研究发现，福坦替尼治疗组血小板稳定反应率高于安慰剂组，43% cITP 患者治疗12 周内PC≥50×109/L，83%在8 周内有反应。Bussel 等[27]进一步研究福坦替尼治疗的安全性和有效性，结果显示接受治疗的患者中18%达到稳定反应，44%达到总体缓解（PC 为63×109/L），缓解持续时间中位数＞28 个月。在71 例TPO-RA 治疗失败的患者中，33.8%对福坦替尼有反应。可见，Syk 在抗体形成中也起作用，因此抑制Syk 是ITP治疗的一个有吸引力的靶点，其最常见副作用为腹泻、恶心、高血压，但以轻中度为主，可通过自行缓解或药物治疗得到控制[27]，但其18%的低稳定反应率使其不太可能取代脾切除术、利妥昔单抗或TPO-RA 作为后续治疗。

3.2 利扎鲁替尼（Rilzabrutinib）利扎鲁替尼是新型口服强效和选择性酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，BTK 在B 细胞和先天免疫细胞中表达，通过抑制Fcγ 信号转导，减少血小板吞噬作用[28]。一项Ⅰ/Ⅱ期剂量递增试验中，接受利扎鲁替尼治疗的cITP 患者起始剂量为200 mg/d，每4 周可根据疗效可增加剂量，最大剂量800 mg/d，结果显示在cITP 患者中的总有效率达33%，治疗12 周后，超过一半的患者实现PC≥50×109/L，较治疗前升高2 倍。其中19%的患者报告了不良反应，包括恶心、腹泻、腹胀，强度为轻中度[29]，没有出血及剂量限制毒性。此外，还发现患者接受治疗的时间越长，其反应率越高，但由于该药临床数据较少，接受较长时间治疗的患者反应率是否更高仍需进一步研究，相信将来会使更多患者从中受益。

4 其他新型药物

4.1 利妥昔单抗（Rituximab，RTX）RTX 属于人鼠嵌合型的抗人CD20 单抗，能结合患者体内的B 细胞，诱使Fc 受体介导的细胞溶解，清除血液中过量的B 细胞，防止血小板过度破坏[30]。在2000 年，RTX 已用于ITP 治疗，在30% cITP 患者中，每周375 mg/m2，持续4 周或2 次固定1 000 mg 静注，5 年缓解率较高[31]。接受低剂量（每周100 mg/m2，持续4 周）RTX 治疗的cITP 患者总反应率为63%，完全反应率为44%，最早反应时间为2 周，且发生初步反应的患者中有28.8%持续缓解达3 年[32]。研究发现低剂量RTX 治疗cITP 与标准剂量疗效相当，但不良反应发生率（低剂量组：12%；标准剂量组：56%）明显降低，无长期感染表现，其初始总体反应率为62%[33]。报告的不良反应主要为感染，包括上呼吸道感染、肺炎、流感、局部感染、发热和支气管炎，多为轻中度[30]。这些发现表明，RTX 对ITP 患者相对安全，低剂量方案可能比标准剂量方案具有更好的安全性。美国血液学会（ASH）指南小组推荐，对于不愿意手术或长期用药的患者，建议使用RTX[34]。

4.2 PRTX-100 PRTX-100 是葡萄球菌蛋白A（SpA）的高度纯化的制剂，在体外和免疫介导的炎症动物模型中具有免疫活性，与B 细胞和单核细胞结合，调节免疫过程。临床前数据表明，PRTX-100可能具有通过减少免疫介导的血小板破坏来治疗ITP 的潜力。有研究发现PRTX-100 可有效地提高小鼠cITP 模型的PC，但其治疗的机制尚不清楚，目前已证实的是PRTX-100 治疗剂量递增方面安全性可接受[35]。两项剂量递增试验显示，PRTX-100在第1、8、15、22 天通过30 min 输注（如果总剂量＞500 μg，则为60 min），采用标准的3+3 剂量递增设计。起始剂量为1 μg/kg 或3 μg/kg，随后的剂量增加最高为24 μg/kg。在第1、3、8、15、22、29、36、43、50、78 和106 天检测PC。结果显示3 μg/kg 剂量组在开始治疗后第3 天达到血小板反应，PC 峰值为105×109/L，并在开始治疗后2～3 周内保持升高。期间无严重不良反应，但也出现轻度输液部位瘙痒性皮疹[36]。由于该药的临床数据较少，高剂量是否比低剂量在疗效上更有优势还有待进一步深入研究。

5 结语

目前用于治疗cITP 的药物都不是安全有效的，治疗后的反应、反应的持续时间、不耐受性和疾病过程是不可预知的。临床医师对治疗方案的选择及治疗时间的把握仍不明确。近年来酪氨酸激酶抑制剂、FcRn 抑制剂及PRTX-100 等药物在临床上的疗效确切，但对于新型药物的使用包括剂量、安全性仍需进一步研究。因此，选择合适的被治疗者、最优的剂量及有效组合制订个体化治疗方案，使得疗效最好、毒副作用最小，这些都值得进一步探索。