卢美哌隆治疗成人精神分裂症的有效性和安全性Meta分析

郑拓晨,毛子鑫,李 涛

(1.四川大学华西医院心理卫生中心,成都 610041; 2.浙江大学医学院附属精神卫生中心杭州市第七人民医院,杭州 310013)

精神分裂症是一种常见的慢性、高致残性的精神疾病,全球大约有1%的人群受其影响[1]。据精神分裂症经济负担研究,该病对患者和社会造成巨大负担,仅美国2019年就花费了3432亿美元[2]。目前治疗方法主要包括心理治疗、药物治疗和联合治疗。抗精神病药物是临床主要治疗手段[3]。尽管目前的抗精神病药物治疗可以有效改善与精神分裂症相关的阳性症状(如幻觉、妄想),但其对阴性症状、认知障碍和社会功能的疗效有限[4]。此外,目前的药物治疗常伴随着多种不良反应,包括镇静、锥体外系运动障碍、催乳素升高、体重增加、代谢紊乱和心血管危险因素[3,5]。因此,在精神分裂症治疗方面,迫切需要更有效、更安全、在多个症状领域具有更广泛疗效的治疗方法。

卢美哌隆是一种新型抗精神病药,用于治疗精神分裂症,其作用机制独特,可以同时调节与严重精神疾病相关的关键神经递质,包括5-羟色胺、多巴胺和谷氨酸神经系统[6]。然而,目前针对卢美哌隆的临床试验较少,其临床疗效和安全性有待进一步验证。因此,本研究旨在系统评价卢美哌隆治疗精神分裂症的有效性和安全性,为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 协议与注册

本系统综述是根据2020年系统综述或Meta分析报告标准(PRISMA)[7]进行的。该协议在PROSPERO(CRD42022366162)上预先注册[8]。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、PsycINFO、Medline、Web of Science和Scopus数据库,以查找从数据库建库到2022年10月10日期间有关卢美哌隆治疗精神分裂症有效性和安全性的RCT相关研究。检索词包括:“schizophrenia”“lumateperone”“lumateperone tosylate”“ITI-007”“ITI-722”等。为确保文献检索的全面性,对检索到的研究的参考文献列表进行筛选,以补充获取相关文献。

1.3 文献的纳入与排除

纳入标准:1)研究对象为年龄>18岁的精神分裂症患者,符合精神疾病诊断和统计手册(DSM)第4或第5版的诊断标准;2)研究类型为随机对照试验(RCT);3)研究中试验组使用卢美哌隆,对照组使用安慰剂;4)研究的有效性指标包括总阴性与阳性症状量表(PANSS)、PANSS阳性分量表、PANSS阴性分量表、PANSS一般精神病理学分量表、临床总体印象量表(CGI-S)和个人和社会表现量表(PSP)评分;5)研究的安全性指标包括镇静/嗜睡、口干、头晕、静坐不能的发生率,以及代谢指标、生命体征和体重变化。

排除标准:对治疗耐药、首次发作患者的研究和预防复发的研究。

1.4 文献筛选和数据提取

由2位研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料并对结果进行交叉核对,若有分歧,则引入第3位研究者讨论解决。

提取的资料内容包括:1)基本信息,题目、作者、发表年份、地区、人口学特征等;2)研究特征,研究阶段、干预措施、干预时间、诊断标准等;3)结局指标信息,PANSS量表、CGI-S量表、PSP量表评分和不良反应发生情况。

1.5 纳入研究的风险偏倚评价

纳入研究的偏倚风险由2名研究者独立进行评估并交叉检查结果。使用Cochrane手册[9]推荐的RCT偏倚风险评估工具对纳入的研究进行风险偏倚评价。

1.6 统计学方法

用RevMan5.4软件对纳入研究数据计算效应量,计数资料使用风险比(RR)为效应量,计量资料使用均值差(MD)为效应量,各效应量均提供P值和95%置信区间(95%CI)。采用χ2检验对纳入研究结果间的异质性进行分析,若P>0.05,I2≤50%,说明研究结果间同质性好,采用固定效应模型合并效应量;若P<0.05,I2>50%时,说明研究结果间存在统计学异质性,采用随机效应模型计算效应量。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

数据库检索共获取相关文献462篇,排除重复文献后剩余186篇,再通过阅读标题和摘要进行初筛,排除165篇文献后剩余21篇,最终通过全文阅读筛选,共纳入3个RCT[10-12],包含1481例患者。文献筛选流程及结果见图1,最终纳入研究的基本信息见表1。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本信息

2.2 纳入研究的风险偏倚评价

RCT[11-12]均采用计算机生成随机序列,利用中心控制的方式进行分配隐藏,均为双盲随机对照研究,结局数据完整,无选择性报告研究结果,根据全文信息,无法判断是否存在其他偏倚来源。RCT[10]发表数据有限,因而未对其进行风险偏倚评估。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性指标

1)对研究[10-12]进行总PANSS量表评分的Meta分析。结果显示,与安慰剂组相比,治疗后卢美哌隆组总PANSS评分改善状况优于安慰剂组[MD=-1.85,95%CI(-3.40,-0.31)]。见图2。

图2 卢美哌隆组与安慰剂组总PANSS量表评分的Meta分析

2)对研究[11-12]进行PANSS阳性分量表评分的Meta分析。结果显示,与安慰剂组相比,治疗后卢美哌隆组PANSS阳性量表评分改善状况优于安慰剂组[MD=-1.56,95%CI(-2.20,-0.93)]。见图3。

图3 卢美哌隆组与安慰剂组PANSS阳性分量表评分的Meta分析

3)对研究[11-12]进行PANSS阴性分量表评分的Meta分析。结果显示,与安慰剂组相比,治疗后卢美哌隆组PANSS阴性量表评分改善状况与安慰剂组相比无显著差异[MD=-0.46,95%CI(-1.06,0.14)]。见图4。

图4 卢美哌隆组与安慰剂组PANSS阴性分量表评分的Meta分析

4)对研究[11-12]进行PANSS一般精神病理学分量表评分的Meta分析。结果显示,与安慰剂组相比,治疗后卢美哌隆组PANSS一般精神病理学分量表评分改善状况优于安慰剂组[MD=-1.89,95%CI(-2.97,-0.82)]。见图5。

图5 卢美哌隆组与安慰剂组PANSS一般精神病理学分量表评分的Meta分析

5)对研究[11]进行CGI-S评分的Meta分析。结果显示,与安慰剂组相比,治疗后卢美哌隆组CGI-S评分改善状况优于安慰剂组[MD=-0.30,95%CI(-0.45,-0.15)]。见图6。

图6 卢美哌隆组与安慰剂组CGI-S评分的Meta分析

6)对研究[11]进行PSP量表评分的Meta分析。结果显示,与安慰剂组相比,治疗后卢美哌隆组PSP量表评分改善状况优于安慰剂组[MD=3.05,95%CI(0.73,5.37)]。见图7。

图7 卢美哌隆组与安慰剂组PSP评分的Meta分析

2.3.2 安全性指标

研究[11-12]提供了镇静/嗜睡发生率、口干发生率、头晕发生率、静坐不能发生率,对这些指标的Meta分析结果见表2。

表2 部分安全性指标的Meta分析

研究[11-12]结果显示,与安慰剂不同,卢美哌隆不会引起脂质参数(包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平)、催乳素水平、空腹血糖水平和肝功能指标的显著变化。而服用卢美哌隆和安慰剂的患者的生命体征(即心率、呼吸频率和血压)变化相似,卢美哌隆组和安慰剂组QT间期均≤500 ms。

研究[11]显示,与安慰剂组与卢美哌隆组治疗4周后的平均体重变化比较差异无统计学意义(P>0.05)。而研究[12]报告称,卢美哌隆组和安慰剂组的体重从基线到第28天的平均变化(SD)分别为2.0 kg(3.10)、1.9 kg(3.35)和0.8 kg(3.46),二者差异有统计学意义[MD=1.15,95%CI(0.44,1.87),P=0.002]。

3 讨论

卢美哌隆是一种新型抗精神病药,用于治疗精神分裂症,并于2019年12月获得美国食品药品监督管理局的批准上市。该药物的药理学特征表现为多靶点作用,具有差异性亲和力,可同时调节5-羟色胺、多巴胺和谷氨酸能系统[6]。卢美哌隆与5-HT2A受体亲和性最高,Ki值为0.54 nM;与多巴胺2型和1型受体表现出高亲和性,Ki值分别为32 nM和52 nM;与5-羟色胺转运体(SERT)及α1-肾上腺素能受体有中等亲和性[14]。此外,卢美哌隆与60多种非靶标受体、离子通道、神经递质转运蛋白和酶的相互作用最小。这些受体被认为可能介导现有抗精神病药物的副作用,例如5-羟色胺2C受体(5-HT2C)、1型组织胺受体(H1受体)、毒蕈碱受体等[6,15]。上述药理学特征为卢美哌隆治疗精神分裂症的疗效和安全性提供了机制基础。

本研究旨在分析卢美哌隆在治疗精神分裂症方面的有效性和安全性。研究结果表明,与安慰剂相比,卢美哌隆在改善总PANSS量表评分、PANSS阳性分量表评分、PANSS一般精神病理学分量表评分、CGI-S评分和PSP评分方面具有显著优势。但相比安慰剂组,在改善PANSS阴性分量表方面无统计学意义。可能原因是更高剂量(84 mg)的卢美哌隆副作用频率较高,特别是镇静/嗜睡。虽然镇静/嗜睡大多是轻微的并且不会导致早期停药,但镇静/嗜睡的发生可能会影响患者的行为和主观报告,从而掩盖治疗效果和评估患者症状的准确性。此外,在较高剂量(84 mg)下受体亲和力的不同会改变卢美哌隆的治疗活性[12]。在安全性方面,与安慰剂组相比,卢美哌隆组的镇静/嗜睡事件和头晕事件发生率高于安慰剂组,口干事件和静坐不能事件发生率的差异无统计学意义。但与安慰剂相比,卢美哌隆不会引起代谢指标(如脂质参数、催乳素水平、空腹血糖水平和肝功能指标)及生命体征(如心率、血压和呼吸频率)的显著变化。综上所述,本研究结果表明,卢美哌隆具有良好的有效性和安全性。

本研究存在以下局限性:1)受研究数量限制,本研究仅比较了卢美哌隆和安慰剂,无法得出卢美哌隆与其他抗精神病药物的比较结果;2)本研究纳入的研究均为短期研究,持续时间在4～6周,未来需要更多长期临床研究来验证卢美哌隆的疗效和安全性;3)虽然卢美哌隆表现出剂量依赖性,但由于研究数量所限,无法进行深入的剂量-反应分析,还需要进一步开展更大规模的固定剂量研究;4)本研究纳入的患者均为患有精神分裂症的成人,其人群代表性受限。

综上,本研究结果表明,新型抗精神病药物卢美哌隆治疗精神分裂症效果良好,并具有可接受的安全性。