VPS13A基因双位点纯合突变致舞蹈病-棘红细胞增多症1例并文献复习

吕小林,闻 芳,张子羽

(南昌大学第一附属医院检验科,南昌 330006)

舞蹈病-棘红细胞增多症(chorea-acanthocytosis,ChAc)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,其临床特征较为复杂,可累及运动、神经、精神及内分泌等多个系统,常伴有头颈部不自主运动、进行性舞蹈样运动障碍、认知能力下降等临床表现,极易与麦克劳德综合征、类亨廷顿病2型、泛酸激酶相关的神经退行性等疾病相混淆[1];液泡蛋白分类同源物13A(vacuolar protein sorting homolog 13A,VPS13A)基因编码蛋白chorein对于维持细胞膜正常结构及神经元细胞功能具有重要作用,其突变与CHAc发病相关。现将南昌大学第一附属医院诊治的1例VPS13A基因双位点纯合突变致ChAc患者报告如下。

1 临床资料

患者男,36岁,因“不自主耸肩、头颈部扭动3月余”于2022年3月于当地医院就诊,考虑“节段性肌张力障碍”,但期间患者症状未见明显改善,遂来本院进一步门诊诊治。体格检查:T 36.7 ℃,P 82次·min-1,R 20次·min-1,唇舌及头颈部不自主活动伴张力减低,口腔黏膜可见溃疡,喉头发声抽动,吐词不清,全身皮肤、黏膜无黄染、出血点,浅表淋巴结未触及肿大,肝脏、脾脏肋下未及。患者自述牙齿常会咬破嘴唇、舌头,若口含纸巾等物则可以缓解此现象。既往史及家族史:父母系近亲结婚,育4子女,二姐有类似症状,大姐和弟弟正常,否认乙肝、结核、糖尿病、高血压等病史。实验室检查:白细胞10.14×109L-1,嗜中性粒细胞百分比 0.799,淋巴细胞百分比0.141,单核细胞百分比0.038,嗜酸性粒细胞百分比0.019,嗜碱性粒细胞百分比0.003,红细胞5.18×1012L-1,血红蛋白158 g·L-1,红细胞比积0.464,红细胞平均体积89.5 fL,红细胞平均血红蛋白含量30.6 pg·L-1,平均血红蛋白浓度341 g·L-1,血小板2.13×1012L-1;丙氨酸氨基转移酶21.6 U·L-1,天门冬氨酸氨基转移酶19.2 U·L-1,总胆红素31.1 μmol·L-1,直接胆红素5.2 μmol·L-1,总蛋白77.6 g·L-1,白蛋白47.7 g·L-1,球蛋白29.9 g·L-1,γ谷氨酰转移酶7.0 U·L-1,碱性磷酸酶63.9 U·L-1,肌酐70.4 μmol·L-1,尿素氮3.9 mmol·L-1,尿酸351.3 μmol·L-1,总胆固醇2.86 mmol·L-1,甘油三酯2.06 mmol·L-1,高密度胆固醇0.68 mmol·L-1,低密度胆固醇1.82 mmol·L-1,载脂蛋白A 0.78 g·L-1,载脂蛋白B 0.54 g·L-1,脂蛋白a 1 032.6 mg·L-1,血糖5.05 mmol·L-1,肌酸激酶73.7 U·L-1,肌酸激酶MB同工酶16.0 U·L-1,乳酸脱氢酶244.2 U·L-1;自身免疫性脑炎六项(AMPA1、AMPA2、LGI1、Caspr2、GABAB)未见异常。头颅MRI示海马内侧信号略增高,颈部SPECT提示左侧颈半棘肌代谢轻度活跃。外周血涂片显微镜检查:红细胞形态明显大小不一,棘红细胞易见(约占25%),白细胞、血小板数量及形态未见明显异常。见图1。

1:棘红细胞;2:正常红细胞;3:中性粒细胞。图1 外周血细胞涂片(瑞氏染色,1000倍)

高能量全外显子基因测序示VPS13A基因c.9403C>T、c.5486A>G双位点纯合突变。见图2。综合患者症状、体征及辅助检查,该患者诊断为“舞蹈病-棘红细胞增多症”。给予患者口服盐酸苯海索2 mg bid、盐酸硫必利100 mg bid、多巴丝肼125 mg tid、注射A型肉毒毒素100 U及外涂复方黄柏液等治疗,患者肌张力障碍有所改善,咬舌、咬唇频率明显降低,口腔溃疡和唇周糜烂基本痊愈,情绪基本可控,目前为止患者定期至门诊开具注射A型肉毒毒素及其他对症治疗相关的药物,现仍处于随访中。

A:c.9403C>T;B:c.5486A>G;箭头指示为突变核苷酸。图2 VPS13A基因测序结果

2 讨论

ChAc是一种罕见的多系统受累的伴特征性棘红细胞增多的遗传性疾病,发病率为(1～5)/10万[2]。20世纪60年代LEVINE等[3]首次报道此病,1984年我国也有相关报道[4]。ChAc患者发病年龄多为22～35岁,早期以不自主运动为主,典型症状是舞蹈病和肌张力障碍,其次是认知障碍、精神症状等特征[2]。本例患者就诊时已出现典型的肌张力障碍症状,具体表现有不自主耸肩、头抖动等,紧张时症状加重,说话吐词欠清晰,常出现咬舌、咬唇等自噬现象,导致口腔、舌头持续性溃疡,置纸巾等物于口中能缓解自噬行为。

VPS13A基因位于常染色体9q21,全长240 kb,包括73个外显子,其编码蛋白chorein蛋白具有稳定细胞结构与功能的重要作用。若VPS13A基因发生突变可引起红细胞形态结构改变(棘红细胞)及神经元细胞功能异常。VPS13A基因突变可发生于该基因的各个位点,且突变类型复杂,包括错义、移码、缺失或插入等。目前报道的突变有100余种,复杂突变形式给基因诊断带来巨大挑战。SHEN等[5]研究显示VPS13A突变后会引起chorein蛋白表达明显减少,从而影响红细胞膜肌动蛋白的聚合,弱化红细胞膜的流动性及稳定性;同时VPS13A基因表达下调会影响红细胞质膜中的PtdIns的磷酸化水平,进而影响红细胞质膜与细胞膜骨架的相互作用,导致细胞膜的破坏和红细胞形态的异常,从而产生棘红细胞。金迪等[6]研究显示ChAc患者外周血棘红细胞比例可明显增高(5%～50%)。这些研究表明VPS13A基因突变可诱导红细胞发生棘形改变。

ChAc是一种罕见的常染色体隐性遗传病。有资料[1]显示VPS13A基因是目前唯一与ChAc致病相关的基因,但其具体致病机制目前并不完全清楚。LUO等[7]研究发现,VPS13A可参与调节神经元细胞膜中磷脂酰肌醇的水平,若其突变则会引起其编码蛋白的结构和功能发生改变,导致神经元细胞生物学功能异常,进而表现出癫痫样神经系统症状。SUKKAR等[8]发现,VPS13A编码蛋白异常可干预神经元细胞内钙离子信号通路,从而出现异常癫痫样放电。CONNOLLY等[9]研究显示,ChAc患者大脑皮质及纹状体小清蛋白阳性中间神经元明显降低,而小清蛋白对维持γ-氨基丁酸能神经元的稳定性至关重要,其缺失可导致海马癫痫,低质量的小清蛋白还可下调浦肯野细胞对放电频率节律性的调控,从而诱发神症状。此外,ChAc患者的相关神经系统的检查也可能出现异常。PELUSO等[10]研究显示,ChAc患者头部影像图纹可见尾状核、豆状核萎缩,侧脑室扩大等特点。本例患者父母系亲近结婚,影像学检查示海马内侧信号异常、左侧颈半棘肌代谢活跃;外周血涂片检见大量棘形细胞;全外显子基因测序显示VPS13A基因c.9403、c.5486双位点纯合突变,导致chorein蛋白结构改变(p.Arg3135Ter、p.Tyr1829Cys)。参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)最新指南[11]判定,该患者为低频变异(0.005%、0),分别为致病性变异、临床意义未明变异,综合患者症状、体征及辅助检查诊断为“舞蹈病-棘红细胞增多症(ChAc)”。

ChAc目前尚无治愈方法,目前方案主要是对症治疗。ZAMORA等[12]研究显示,肉毒毒素可以显著改善口面部肌张力障碍;MIQUEL等[13]提出,脑深部电刺激术可有效改善舞蹈样动作。本例患者在确诊后给予口服盐酸苯海索、盐酸硫必利、多巴丝肼及注射A型肉毒毒素等方案缓解肌肉痉挛、肌张力障碍,复方黄柏液治疗舌、唇溃疡等,患者症状有所好转,目前患者仍在治疗中。

综上,ChAc是罕见的神经变性病,其临床表现多样,主要表现为舞蹈样动作及口面部肌张力障碍等,目前以对症治疗为主,棘红细胞及VPS13A基因检测有助于疾病的诊断。