利拉鲁肽对初诊断的超重/肥胖糖尿病患者的临床效果观察

曹茄艳, 唐 诗 ,吴小林, 林俊慧, 杜 娟

(成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院 a.内分泌科,b.肿瘤科,c.护理部,四川 成都 610051)

肥胖是血脂、血糖和血尿酸异常的直接影响因素之一[1]。随着生活方式的改变,我国过去15年间超重/肥胖患者增加了近3倍[2]。初诊断的糖尿病患者通过改善生活方式配合药物治疗,能保护残存的胰岛β细胞功能,从而起到逆转糖尿病的作用[3]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RAs)不仅具有治疗糖尿病的作用,还可通过改变机体对高热量高脂肪食物的偏好,降低食欲等方式起到减重的目的[4]。二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线药物,也可通过调节下丘脑食欲调节中心、改变肠道微生物群和逆转衰老等机制控制体重[5]。有研究认为2型糖尿病的进展与炎性因子密切相关,控制炎性因子对延缓糖尿病并发症至关重要[6]。本研究观察利拉鲁肽对初诊断的超重/肥胖糖尿病患者体重、糖脂代谢及炎性指标的影响,拟为肥胖糖尿病临床治疗提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1月至2022年6月我院内分泌科收治的初诊断超重/肥胖2型糖尿病患者87例。纳入标准:①参照《国家基层糖尿病防治管理指南(2018)》[7]关于2型糖尿病的诊断标准;②初次确诊且糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)≤9.0%;③参照2011版《中国成人肥胖症防治专家共识》[8],以体质指数(BMI)≥24.0 kg/m2诊断为超重,≥28.0 kg/m2诊断为肥胖;④研究前未用过相应降糖及减重药物。排除标准:① 1型糖尿病或已出现严重并发症者;②伴有心脑肝肾等重要脏器严重疾患者;③伴有恶性肿瘤者;④孕妇或乳母。年龄31～71岁[(45.2±5.0)岁],男53例,女34例,BMI 24.1～35.3 kg/m2。采用随机数字法分为对照组42例和观察组45例,其中对照组男25例,女17例,年龄(44.9±5.1)岁,BMI (26.1±2.5) kg/m2。观察组男28例,女17例,年龄(45.5±4.7)岁,BMI (26.5±2.0) kg/m2。两组性别、年龄和BMI等基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有患者均签署知情同意书,本研究经核工业四一六医院伦理委员会审批通过。

1.2 方法按照糖尿病治疗的“五驾马车”原则,两组患者均于确诊后进行常规健康教育,包括糖尿病基本知识宣教、糖尿病的饮食管理和血糖监测等。对照组只给予2型糖尿病的一线药物盐酸二甲双胍(商品名:格华止,厂家:中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H20023371),口服,每次0.5 g,每日2次,单药控制不佳者加用达格列净(商品名:安达唐,厂家:阿斯利康制药有限公司,国药准字HJ2017120),每次5 mg,每日1次,用药周期12周。观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽(商品名:诺和力,厂家:诺和诺德中国制药有限公司,国药准字J20160037)早餐前皮下注射,每日1次,初始剂量0.6 mg,连续使用1周后增加到1.2 mg,患者进行自我血糖监测,每日7次,分别为早上空腹,3餐餐后2 h,若血糖控制不佳则增加至1.8 mg(其中有14例患者最终剂量为1.8 mg,31例为1.2 mg),观察周期12周。血糖控制目标:空腹血糖(FBG)<7.0 mmol/L,餐后2小时血糖(2 hPBG)<10.0 mmol/L,HbA1c≤7.0%。

1.3 观察指标①体格检查:包括腰围、腰臀比(WHR)、体重及BMI。②血糖相关指标:抽取清晨空腹和(或)餐后静脉血,采用全自动生化分析仪(美国Beckman-Coulter公司DxC 800)和糖化血红蛋白仪(美国伯乐公司Variant Ⅱ)测定FBG、2 h PBG、HbAlc、空腹胰岛素(FINS)以及在此基础上计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)。参考文献[9]采用如下公式计算HOMA-IR及HOMA-β,HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5,HOMA-β=(FINS×20)/(FBG-3.5)。③血脂相关指标:甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯葡萄糖指数(TyG),TyG=(TG+FBG)/2 (mg/dl)。④炎性指标:采用放射免疫法测定血中超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血清白细胞介素6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)和内皮素1(ET-1)。⑤不良反应监测:记录患者整个用药过程中的不良反应发生情况,包括不良反应种类、持续时间、严重程度分级[10]等。前4项指标于入组前和治疗12周后分别检测1次。

1.4 统计学方法数据采用SPSS 23.0软件进行录入和统计分析。正态分布的数值资料采用均数±标准差描述,同组干预前后比较用配对t检验,组间比较采用成组t检验;分类资料用频数或%描述,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后体格指标比较治疗后对照组WHR低于治疗前,观察组腰围、WHR、体重和BMI均低于治疗前(P<0.05);且观察组WHR、体重和BMI低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后体格指标比较

2.2 两组治疗前后血糖相关指标比较治疗前,两组血糖相关指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,观察组FBG、2 h PBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR及HOMA-β均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血糖相关指标比较

2.3 两组治疗前后血脂相关指标比较治疗前两组间血脂指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组血TG、TC、LDL及TyG均低于对照组,HDL-C高于对照组, 差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂相关指标比较

2.4 两组治疗前后炎性指标比较治疗前,两组间hs-CRP、IL-6、IL-1β及ET-1比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后4项炎性指标均有不同程度下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 两组不良反应发生情况比较对照组和观察组不良反应总发生率分别为21.43%和35.56%,差异无统计学意义(P>0.05)。常见不良反应主要为消化道症状(包括恶心、呕吐、腹泻等)和低血糖,本研究出现1例低血糖反应,含服10g糖后缓解,由于不良反应较轻微,所有患者治疗过程中均未停药。见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

随着我国居民生活水平的提高和生活方式的改变,超重/肥胖以及由此带来的糖尿病、心血管疾病等慢性病已成为影响居民健康最突出的公共卫生问题之一[11]。GLP-1RAs不仅有良好的控制血糖作用,在控制体重方面也有显著效果,认为GLP-1RAs可通过控制食欲、改变食物偏好、延缓胃排空等机制减轻患者体重[12]。也有研究认为GLP-1RAs在治疗肥胖中有一定不良反应,如恶心、呕吐、腹泻和便秘等胃肠道反应[13]。二甲双胍作为肥胖的2型糖尿病患者一线用药之一,其效果已得到很好验证[14]。本研究比较二甲双胍和在此基础上联合利拉鲁肽注射对初诊断的超重/肥胖2型糖尿病患者的有效性和安全性,为临床用药提供一定的指导依据。

有研究表明,GLP-1RAs不仅对肥胖和糖尿病有确切疗效,对心血管疾病和非酒精性脂肪肝也有益[15]。肥胖是诱发胰岛素抵抗,促进糖尿病发生发展的重要因素,对初诊断糖尿病或糖尿病前期的患者而言,及早控制体重有利于缓解胰岛素抵抗,促进糖尿病的逆转[16]。2019年美国糖尿病协会(ADA)就建议有减重需求的2型糖尿病患者启动注射治疗优先考虑GLP-1RAs[17],也有研究关注GLP-1RAs在超重/肥胖2型糖尿病患者临床应用中的有效性,均认为GLP-1RAs在控糖、减重方面有确切疗效[18,19]。

本研究中,以二甲双胍口服为对照组,利拉鲁肽注射联合二甲双胍口服为观察组,治疗12周后体重控制方面(WHR、体重和BMI)观察组优于对照组,其中观察组治疗前后腰围、WHR、体重和BMI均有统计学差异,而对照组仅WHR治疗前后差异有统计学意义。2型糖尿病的临床治疗中,多种药物均可将血糖控制在比较正常的范围内,但往往由于超重/肥胖等原因影响临床治疗效果,控糖的同时控制好体重显得尤为重要[20],口服二甲双胍不仅能很好控制血糖,对减轻体重也有一定作用,GLP-1RAs能改变患者进食习惯和控制食欲,对减重有着重要意义,但通常建议的减重剂量是3.0 mg/d,本研究按常规控糖剂量(≤1.8 mg/d)联合二甲双胍也取得良好减重效果。在血糖控制方面,二甲双胍和利拉鲁肽都有良好效果,二甲双胍通过增加糖类无氧酵解,抑制肝糖原异生,增加组织对葡萄糖的吸收,起到改善胰岛素抵抗和控制血糖水平的作用,利拉鲁肽则通过保护胰岛β细胞,改善胰岛β细胞分泌功能,刺激β细胞的增殖,缓解糖尿病相关症状及体征。利拉鲁肽联合二甲双胍能增加多种药理学作用,可通过作用神经中枢,增加胰岛β细胞功能,从而增强临床效果[21]。在改善超重/肥胖糖尿病患者血脂方面,利拉鲁肽和二甲双胍均起到很好的降低TC、TG、LDL和TyG的效果,对HDL也有适当提升作用,与其他研究结论类似[22]。有研究指出:TyG、胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱密切相关,能直接反映T2DM和心脑血管疾病的发生风险和发生机制[23]。利拉鲁肽能通过改善糖脂代谢,降低血脂水平和胰岛素抵抗程度,从而起到控制血糖和预防心脑血管疾病的效果[24]。除此以外,高糖代谢糖基化终末产物诱发的炎症反应是糖尿病患者发生并发症的主要机制[25]。利拉鲁肽能通过抑制氧化酶活性,延缓炎症因子升高所致的氧化应激反应,从而抑制2型DM患者并发症的发生[26]。本研究可见相比单独使用二甲双胍,利拉鲁肽联合二甲双胍能降低hs-CRP、IL-6、IL-1β及ET-1等炎症因子水平,从而对糖尿病并发症起到抑制作用,与相关研究结论一致[27]。且整体不良反应轻微,安全性良好,有研究认为:利拉鲁肽不良反应发生率和反应强度与使用剂量有关[28]。本研究中采用的剂量相对较低,所以不良反应整体可控。

综上,相比单独使用二甲双胍而言,利拉鲁肽联合二甲双胍对初诊断的超重/肥胖2型糖尿病患者控制体重、维持血糖稳定、降低血脂和炎症因子等效果更佳,也未明显增加不良反应发生率,所有不良反应均较轻微,有效性和安全性均较好。