中药联合伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的Meta 分析

欧阳嘉慧，张 淼，杜天依，高铸烨，李立志

（1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.北京中医药大学中医学院，北京 100029；3.中国中医科学院西苑医院国家中医心血管病临床医学研究中心，北京 100091）

心力衰竭（heart failure，HF），简称心衰，是指各种心脏结构或功能异常导致心室充盈和/或射血功能受损的临床综合征，是各种心血管疾病的终末阶段，致残率和致死率高［1］。随着人口老龄化的加剧，心衰的患病率及管理成本不断增加，已成为威胁人们健康的重要公共卫生问题［2］。

心率（heart rate，HR）增快是心衰患者发生心血管事件和心衰加重住院的独立危险因素［3］。伊伐布雷定（ivabradine，IVA）是一种特殊的If 通道抑制剂，可单纯降低窦性心律而不对心肌收缩力和血压的造成影响，且能显著降低心衰恶化再住院和心血管死亡的风险；但长期使用IVA 容易引起心动过缓、闪光现象等不良反应［4，5］。中医药在改善心功能、稳定心律等方面具体独特优势，有研究表明，在心衰标准治疗的基础上配合中药治疗，可显著提高临床疗效，降低不良事件的发生风险［6-8］。近年来，报道中药联合IVA 治疗慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的研究日益增加。因此，本研究旨在系统评价中药联合IVA 治疗CHF 的疗效和安全性，以期为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

文献类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。研究对象：临床确诊为CHF 的患者。患者性别、年龄不限。干预措施：对照组：口服伊伐布雷定联合常规心衰治疗；试验组：口服中药（汤剂、中成药不限）联合伊伐布雷定及常规心衰治疗。常规心衰治疗依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［9］相关推荐，疗程不限。

1.2 结局指标

（1）心功能改善有效率：根据患者症状体征及心功能改善情况判定为显效、有效、无效，心功能改善有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%；（2）左心室射血分数（LVEF）；（3）心率（HR）；（4）不良反应。

1.3 排除标准

（1）观察性研究、系统评价、综述等非RCT 研究；（2）非中、英文文献；（3）干预措施不符合的文献；（4）文献数据不全或缺失；（5）重复发表的文献。

1.4 文献检索

计算机检索从建库至2021 年8 月1 日，中国知网、万方、维普、PubMed、Cochrane Library、Embase数据库中，中药联合IVA 治疗CHF 的RCT。中文数据库检索词为：“伊伐布雷定”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”“中药”“中医药”“中西医”等；英文数据库检索词为：“ivabradine”“heart failure”“heart decompensation”“cardiac failure”“traditional Chinese medicine”“medicine，Chinese traditional”等。同时结合手工检索，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献资料。

1.5 文献筛选与资料提取

两位研究员独立对文献进行筛选、提取相关资料数据，然后进行交叉核对，如果出现争议，则与第三方协商解决。筛选时先阅读文题与摘要，剔除不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定是否纳入。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息；（2）研究对象的基本信息、干预措施、疗程等；（3）文献偏倚风险评价的相关要素；（4）临床结局指标数据等。

1.6 文献偏倚风险评价

采用Cochrane 系统评价员手册中的推荐的“偏倚风险评估”工具对所纳入的文献进行偏倚风险评价。偏倚风险评价内容包括随机方法产生、分配隐藏、盲法（包括：对受试者、研究人员实施盲法；对结局评估者实施盲法）、结果数据完整性、选择性报告结果及其他偏倚。

1.7 统计学处理

运用Review Manager 5.4 软件进行统计分析。计数资料以相对危险度（RR）作为效应量，计量资料以均数差（MD）作为效应量，并计算各效应量的95%置信区间（CI）。采用χ2检验并结合I2定量检测异质性大小。若I2≤0%，P＞0.10，表明研究间异质性较小，选用固定效应模型进行分析；反之，表明研究间的异质性较大，选用随机效应模型分析。如果存在明显的异质性，并进一步采用亚组分析或敏感性分析寻找异质性来源，或仅行描述性分析［10］。绘制倒漏斗图检验发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果和基本特征

初检共获得文献92 篇，经逐层筛选后最终纳入10 篇文献［11-20］。文献筛选流程及结果见图1。纳入文献的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征（±s）Tab 1 Basic characteristics of included studies（±s）

表1 纳入研究的基本特征（±s）Tab 1 Basic characteristics of included studies（±s）

注：T：试验组；C：对照组；IVA：伊伐布雷定；①心功能改善有效率；②左心室射血分数（LVEF）；③心率（HR）；④不良反应。

纳入研究T/C(n）平均年龄(岁)T疗程结局指标C NYHA 心功能分级C王琦2020[11]李康玲2020[12]苏大理2020[13]夏加辉2019[14]曾晖2019[15]许彦倩2020[16]李黔云2019[17]王竟全2019[18]周瑜2019[19]王艳玲2018[20]42/42 57.93±5.52 57.81±5.45Ⅱ～Ⅳ干预措施T参松养心胶囊 3 粒 tid + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 2 周①②④35/35 65.4±2.5 66.5±3.2Ⅲ苓桂术甘汤 1 剂 qd + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 1 周①③30/30 61.74±7.01 62.44±7.24Ⅱ～Ⅳ炙甘草汤 1 袋 bid + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 1 个月①67/67 58±8 57±8Ⅱ～Ⅳ强心汤 200 mL bid + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 4 周①②45/45 62.4±2.5 61.2±2.4Ⅲ～Ⅳ3个月①②③④61/61 71.63±6.83 72.31±5.48Ⅱ、Ⅲ12 周①②64/64 64.6 64.5Ⅲ～ⅣIVA 2.5 mg～5 mg bid IVA 2.5 mg～7.5 mg bid IVA 2.5 mg～7.5 mg bid 12 周①③④40/40 63.8±2.9 64.5±3.4Ⅱ～ⅣIVA 5 mg bid 3 个月①②③④30/30 55.12±7.99 54.98±8.07Ⅱ～ⅣIVA 5 mg bid 3 个月②③④51/51 55.09±7.41 54.63±7.92Ⅱ～Ⅳ稳心颗粒 9g tid + IVA2.5 mg～5 mg bid参松养心胶囊 3 粒tid + IVA 2.5 mg～7.5 mg bid芪苈强心胶囊 4 粒 tid + IVA 2.5 mg～7.5 mg bid芪苈强心胶囊 4.8 g tid + IVA 5 mg bid芪苈强心胶囊 1.2g tid + IVA 5 mg bid芪苈强心胶囊 1.2g tid + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 3 个月①③④

2.2 纳入文献的偏倚风险评价

纳入的10 篇文献［11-20］均为随机分组，其中2 篇文献［16，17］采用随机数字表法，1 篇文献［19］采用抽签法进行随机分组，其余文献仅提及“随机”字样而未说明具体方案。1 篇文献［14］报告了对结果评价者施盲。纳入文献均未描述分配隐藏、均未无脱落或失访情况、结果数据均完整。见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险评价图Fig 2 Bias risk assessment diagram of the included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 心功能改善有效率 共纳入9 项研究［11-18，20］，包括870 例患者。各研究间具有无异质性（P=0.73，I2=0%）。固定效应模型分析结果提示：在IVA 基础上，加服中药可显著提高CHF 患者的心功能改善有效率，两组差异有统计学意义［RR=1.19，95%CI（1.12，1.27），P＜0.000 01］，见图3。

2.3.2 左心室射血分数（LVEF）共6 项研究［11，14-16，18，19］报道了LEVF，包括570 例患者。各研究间存在异质性（P=0.01，I2=67%）。随机效应模型分析结果提示：中药联合IVA 可显著提高CHF患者的LVEF，其差异有统计学意义［MD=4.36，95%CI（2.88，5.83），P＜0.000 01］，见图4。

图4 LEVF 的meta 分析Fig 4 Meta-analysis of LEVF

为寻找异质性来源，应用逐一删除文献的方法进行敏感性分析，发现剔除1 项样本量≤60 例的研究［19］后，LEVF 的异质性降低（P=0.11，I2=47%）。固定效应模型分析结果提示：中药联合IVA 可显著提高CHF 患者的LVEF，其差异有统计学意义［MD=4.90，95%CI（4.09，5.71），P＜0.000 01］，见图5。这表明各研究间LVEF 的异质性来源可能与纳入研究的样本量相关。

图5 LEVF 的敏感性分析图Fig 5 Sensitivity analysis of LEVF

2.3.3 心率（HR）共6 项研究［12，15，17-20］报道了心率，包括530 例患者。各研究间存在异质性较大（P=0.000 01，I2=94%）。随机效应模型分析结果提示：在IVA 基础上，联合中药可显著降低CHF 患者的心率，其差异有统计学意义［MD=-8.21，95%CI（-12.08，-4.34），P＜0.000 1］，见图6。

图6 心率的Meta 分析图Fig 6 Meta-analysis of heart rate

为了确定HR的异质性的来源，根据患者年龄进行亚组分析：平均年龄≥63 岁组纳入3 项研究［12，17，18］，随机效应模型分析结果提示：在IVA 基础上，联合中药可显著降低CHF 患者的心率，其差异有统计学意义［MD=-12.73，95%CI（-14.80，-10.67），P＜0.000 01］；平均年龄＜63 岁组共纳入3 项研究［15，19，20］，随机效应模型分析结果提示，在IVA 基础上，联合中药可显著降低CHF 患者的心率，其差异有统计学意义［MD=-3.58，95%CI（-5.79，-1.37），P=0.002］；亚组分析结果提示：年龄≥63 岁的患者经过中药联合IVA 治疗，HR下降更加明显，见图7。这表明各研究间HR的异质性来源可能与患者年龄有关。

图7 心率的亚组分析图Fig 7 Subgroup analysis of heart rate

2.3.4 不良反应 共有6 项研究［11，15，17-20］报道了不良反应，其中1 项研究［17］报道了治疗期间两组均未发生任何不良反应，5 项研究［11，15，18-20］报道了两组的不良反应发生率。两组不良反应均较轻微，不良反应主要表现为视觉障碍、头晕头痛、心动过缓等。固定效应模型分析结果提示：两组的不良反应发生率相当［RR=1.00，95%CI（0.62，1.61），P=1.00］，见图8。

图8 不良反应发生率的meta 分析Fig 8 Meta-analysis of adverse reactions

2.3.5 发表偏倚 对心功能改善有效率采用漏斗图检验发表偏倚。漏斗图左右分布不完全对称，表明各项研究存在发表偏倚的风险较大，见图9。

图9 心功能改善有效率的漏斗图Fig 9 Funnel plot of efficiency of cardiac function improvement

3 讨论

心力衰竭可引起劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸、体力活动受限、外周水肿等不适，严重影响着患者的生活质量［21］。心力衰竭会导致显著的住院率和死亡率，CHF 患者的1 年住院率为31.9%，1 年死亡率高达7.2%［21］。目前对HF 的标准治疗主要是肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）拮抗剂、β-受体阻滞剂、利尿剂等，虽然现有的药物治疗和手术治疗可以减缓心力衰竭的发展，改善心功能，但对CHF 终末期的预后仍然欠佳［9，22］。有多中心研究表明，心衰患者的再入院率和死亡率与其心率呈正相关，因此心率管理是心力衰竭治疗的关键［23］。大型SHIFT 研究证实：IVA 单纯地降低心率，能有效地改善HF 患者症状、心功能、降低HF 恶化再入院及心血管死亡的风险［24］。

中医对心力衰竭的辨证论治有其独到的见解［25］。根据其症状体征，将其归为“怔忡”“喘证”“水肿”等范畴［26］。心衰是本虚标实之证，本虚以气虚、阳虚为主，而标实则以血瘀、水饮、痰浊为主，故治疗以“益气温阳，活血利水”为常用大法，并兼顾患者个体差异，各有侧重的辨证治疗［27］。近年来，越来越多的研究报道中药治疗CHF 的临床疗效及机制，王丁仓等［28］研究发现益气活血法能够显著提高CHF 患者心功能并有效抑制心室重构；翁惠园等［29］研究发现自拟温阳利水通络汤可减慢心肌纤维化、降低炎症反应水平；宋婷婷等［30］研究发现益气强心饮能干扰CHF 模型大鼠心肌细胞凋亡，进而减缓CHF 的进展。中西医结合治疗CHF，可充分调动中西医结合优势，更好地实现对CHF 的全面管理。

本研究Meta 分析的结果提示，中药联合IVA治疗CHF 临床疗效显著，在改善心功能、调节HR、提高LVEF 等方面均优于单纯使用IVA 组。敏感性分析发现LVEF 的异质性来源可能与纳入文献的样本量有关。通过对HR 进行亚组分析发现，年龄≥63 岁的CHF 患者在接受中药联合IVA 治疗后HR 下降更明显。两组不良反应程度均较轻微，且不良反应发生率相当，说明中药联合IVA 治疗CHF的临床安全性较好。

本研究的局限性：纳入的文献中，仅少部分文献提及具体随机分组方法及实现盲法，大部分均未能详细提及随机方法、盲法的实施及分配隐藏，文献总体方法学质量偏低；纳入文献的干预措施限定较为宽泛，仅要求中药，未限定具体方药、药物剂型；纳入患者的病因病程和药物干预疗程不尽相同，可能增加研究间的异质性；本研究仅纳入中、英文文献，未对其他语种文献进行检索纳入，存在一定的选择偏倚。

综上所述，根据当前Meta 分析的结果表明，中药联合IVA 能够改善CHF 患者的心功能、提高LVEF、降低HR，疗效确切、安全可靠，值得临床推广应用。由于所纳入文献的质量一般，希望今后有更多大样本、高质量的随机对照试验对中药联合IVA 治疗CHF 提供更可靠的循证依据。

作者贡献度说明：

第一作者：欧阳嘉慧：负责文献检索及筛选、数据的提取及收集、图表的绘制及论文写作及修改等；张淼：负责文献的检索及筛选、数据的提取及收集等；杜天依：负责文章校对及修改；通讯作者李立志、高铸烨：负责文章选题及文章的审阅。

所有作者声明不存在利益冲突关系。