GJB2基因突变致儿童角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征一例

冯小燕 刘欣欣 毕田田 李钦峰

天津市儿童医院皮肤科,天津,300134

1 临床资料

患儿,女,6岁,身高125 cm,体重24.5 kg。主因全身皮肤干燥、粗糙伴听力下降入院。患儿出生时全身皮肤干燥,随年龄增长,皮肤持续增厚、粗糙,逐渐出现眼睛畏光、听力下降、毛发稀少等。曾就诊考虑外胚层发育不良、湿疹等,患儿二胎足月顺产,母孕期正常。父母、其姐及家人均体健,家族中无类似患者。

体格检查：全身营养中等,发育一般,体型偏瘦。皮肤科检查：全身皮肤干燥、粗糙,双手、足、肘膝、臀部呈棕褐色颗粒状皮革样改变,掌跖皮肤增厚,指(趾)甲增厚变形,头发、眉毛稀少、睫毛缺失(图1～3)。眼科检查：双眼畏光,球结膜充血,角膜缘可见血管增生。耳鼻喉科听力检查：双耳耳聋。心电图、胸部X线片、腹部+甲状腺B超均无明显异常。实验室检查：血尿便常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、甲功五项、ANA+ENA、Ig+C3+C4均无异常。臀部皮损组织病理示：表皮网蓝状角化过度,棘细胞层呈疣状突起,部分棘细胞空泡变性,真皮层未见明显皮脂腺,偶见毛根,汗腺未见明显减少,真皮层可见少量淋巴细胞(图4)。基因检测结果：患儿GJB2基因第2外显子检测到杂合突变c.148G>A(p.D50N)(图5),患儿父母该位点无突变(图6)。因患儿姐姐为正常儿童,其父母拒绝为其姐行基因检测。趾甲真菌镜检：(+)。遗传代谢病血筛：Pip,C5DC/C8增高;遗传代谢病尿筛：未发现异常遗传代谢产物。

图1 全身皮肤干燥、粗糙,双手、肘部呈棕褐色颗粒状皮革样改变 图2 面部、双耳廓皮肤干燥,头发、眉毛稀少、睫毛缺失,口唇干裂 图3 双膝、足背至踝部皮肤呈棕褐色颗粒状皮革样改变,掌跖皮肤增厚,趾甲增厚变形 图4 表皮网蓝状角化过度,棘细胞层呈疣状突起,部分棘细胞空泡变性,真皮层未见明显皮脂腺,偶见毛根,汗腺未见明显减少,真皮层可见少量淋巴细胞(HE,×100)

图5 患儿GJB2基因第2外显子检测到杂合突变c.148G>A(p.D50N)

图6 6a：患儿父亲该位点无突变;6b：患儿母亲该位点无突变

诊断：角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征(keratitis-ichthyosis-deafness syndrome,KID综合征)。KID综合征主要表现为角膜血管化、皮肤鱼鳞病,感音神经性耳聋,部分患者可合并掌跖角化、指(趾)甲异常、脱发以及反复的细菌、真菌感染等症状。本例患儿皮肤表现为全身皮肤干燥、粗糙,双手、足、肘膝、臀部呈棕褐色颗粒状皮革样改变,合并掌跖角化、指(趾)甲增厚变形、头发、眉毛稀少、睫毛缺失等。皮损组织病理提示鱼鳞病改变,基因检测结果(测序样本为外周血)提示患儿GJB2第2外显子检测到杂合突变c.148G>A(p.D50N)基因突变,为体细胞突变。伴角膜血管化和耳聋症状,故诊断该病。

2 讨论

KID综合征是一种罕见的外胚层发育异常性疾病,1981年由 Skinner等［1］首次命名为KID综合征。目前全球仅100余例报道,而我国仅十余例,其中张锡宝等［2］于2004年首次报道。Srinivas等［3］研究认为KID综合征是患者的GJB2基因突变导致所编码的间隙连接蛋白26或GJB6基因突变导致所编码的间隙连接蛋白30功能异常,致使不能形成有效的功能连接,导致患儿的皮肤或黏膜屏障功能被破坏,自身的防御能力下降从而易反复出现细菌、病毒及真菌等感染。目前报道的基因突变多为GJB2基因第148位碱基G→A或G→T突变,致使蛋白质第50位高度保守的天冬氨酸被替代,大部分为杂合突变［4］。本例患儿即是GJB2基因在148号核苷酸由鸟嘌呤G变为腺嘌呤A的杂合突变(c.148G>A),导致第50号氨基酸由天冬氨酸变成天冬酰胺(p.D50N),符合目前病例多数报道位点。其中也有少见位点变异报道,尹瑞瑞［5］报道一例GJB2基因杂合突变c.134G>T(p.G45V)。另有Jan等［6］报道一例GJB6基因的第110位T→A杂合突变位点。Coggshall等［7］提出KID综合征患者可能存在免疫缺陷,因此易反复伴随细菌和真菌感染。李智铭等［8］认为GJB2基因c.148G→A突变位点可能与皮肤鳞状细胞癌、免疫功能缺陷、慢性刺激及皮肤感染、基因遗传等有关。

KID 综合征目前尚无特殊有效的治疗方案,主要是对症治疗。对于皮肤鱼鳞病改变可口服维A酸类药物和外用润肤霜改善;对于血管性角膜炎,可使用消炎、角膜修复的滴眼液,视力下降者可佩戴眼镜;对于听力下降者可佩戴助听器改善听力,必要时可植入人工耳蜗。Wolfe等［9］报道口服阿维A治疗KID综合征患者一例,皮损及听力得到明显改善。Cheung等［10］报道对伴有角膜缘干细胞缺陷的KID综合征患者,采用眼干细胞移植治疗获得一定得效果。本例患儿组织病理结果未提示有癌变改变,目前仅有(指)趾甲真菌感染,尚未出现其他部位的细菌或真菌感染,分析可能和患儿目前年龄小、病情较轻有关,但患儿有明确的基因突变,需要长期随访监测,及时干预治疗。本例患儿家属拒绝口服药治疗,仅外用润肤霜保湿,耳鼻喉科建议佩戴助听器,眼科定期随访中。