四位一体疗法干预特发性矮小症儿童生长的基础研究

曹连富，杨 帆，石 众，李昕萌，张 媛，赵 鹏，孙莹莹

（长春中医药大学附属医院，长春 130021）

特发性矮小症（ISS）是一种病因未明的导致身材矮小的疾病总称[1-2]。ISS 诊断标准为身高低于同种族、同性别、同年龄健康儿童正常参考值的2 个标准差以上或第3 百分位，骨龄（BA）与生活年龄（CA）相符或延迟，且无内分泌性疾病、骨骼疾病、慢性系统性疾病、营养性疾病、心理异常或染色体异常等，ISS 患儿一般出生体质量和身长均在正常范围内，但生长速度缓慢或正常，且生长激素激发峰值≥10 μg·L-1[3]。随着分子生物学的飞速发展，目前研究认为ISS 的发生与矮小同源盒（SHOX）基因、生长激素受体（GHR）基因、ACAN 基因[4-6]等热点基因相关。

目前尚无生化指标可以决定是否启动ISS治疗，且尚无统一确切、达成共识的治疗方案，ISS 的治疗目的是通过改善FAH、减轻患儿心理压力以提高生活质量。当前，治疗ISS 的主要药物为rhGH，大部分研究证实可提高HV 及增加FAH。促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）、芳香化酶抑制剂（AI）、IGF-1、蛋白同化激素[7]、中医中药及心理行为指导可增加ISS 患儿成年终身高。国内外专家对干预ISS儿童身高增长做了多项研究，包括西医药物治疗、中药治疗、针灸治疗、推拿治疗、针灸疗法、耳穴疗法、营养和运动疗法和心理干预等。西医rhGH药物治疗与中医辨证综合干预疗法治疗ISS 儿童有明显促生长作用[8-10]。本研究在国医大师王烈教授多年临床经验研究的开胃法基础之上结合中药、推拿、耳穴的辨证治疗，配合心理干预疗法，形成四位一体疗法。经临床试验发现应用四位一体疗法治疗ISS的临床效果明显，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年1月－2022年2月在长春中医药大学附属医院儿童诊疗中心诊治的特发性矮小症患儿，确定纳排标准后，选取符合纳入标准的ISS 患者60 例，随机分为对照组、四位一体组、rhGH 组，各20 例。对照组，男11 例，女9 例，年龄3.7～11.5 岁，平均（6.82±2.26）岁。四位一体组，男10 例，女10 例，年龄3.9～10.0 岁，平均（7.15±1.83）岁；rhGH 组，男9 例，女11 例，年龄3.0～10.9 岁，平均（6.70±2.39）岁。3 组性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患儿家长均签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会审批（CCZYFYLL2021 准字-052）。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 对照组予生活方式干预，包括合理饮食（饮食结构参见“儿童食物金字塔”，合理搭配每餐饮食），纵向运动（如引体向上、篮球、跑步、跳高与跳绳等，每天不少于l h），高质量睡眠（晚上10 点前睡觉，保证充足睡眠）。

1.2.2 四位一体组 在对照组与国医大师王烈教授研究的开胃法基础上予四位一体治疗，即结合中药、推拿、耳穴的辨证治疗配合心理干预疗法，疗程为6 个月。1）运脾消积自拟中药方：苍术5 g，白术10 g，佛手5 g，山楂10 g，炒麦芽10 g，鸡内金5 g，石菖蒲5 g，枳壳10 g，牡蛎10 g，陈皮10 g，石斛5 g；每日1 剂，水煎2 次，共200～300 mL，分2～3 次温服。上药连服1 个月后，改为每月7 剂，持续6 个月。2）推拿：①补肾经，手持小儿小指以固定，另一只手以拇指螺纹面旋推小儿小指末节螺纹面，自指根至指尖直推。共200 次。②补脾土，一手固定患儿拇指，另一只手以拇指螺纹面旋推患儿手指螺旋面，自指尖至指根直推，共200 次。③运内八卦，患儿左手掌心向上，握住4 指，拇指分别沿着顺时针和逆时针方向各操作200 次。④足三里按揉：以拇指段或螺纹面着力揉按足三里（外膝眼下三寸）共50 次。每日治疗1 次，治疗6 个月。3）耳穴：主穴肾、内分泌、皮质下，配穴肾上腺、甲状腺、心、脾等，以胶布贴王不留行籽施轻柔按压手法，每穴每次2 min，每日3 次，两耳交替。4）心理：按年龄阶段分组进行团体心理辅导。①学龄前组3～5 周岁；②低年级组6～7 周岁；③高年级组8～10 周岁。采用团体心理沙盘游戏的方式进行治疗，每次60～80 min。频率每2 周1 次，持续6 个月。

1.2.3 rhGH 组 在对照组基础上，予rhGH 治疗，于每晚临睡前0.5 h 遵医嘱按0.15 IU·kg-1·d-1的剂量皮下注射重组人生长激素（rhGH）。注射部位可在臀部外上象限区、腹部脐周（2～3 cm 以外）、手臂三角肌下缘与大腿中段前外侧，注射部位轮换选择左右两侧，交替从左侧更换到右侧，每次的注射点应与上次注射点至少间隔1 cm，建议1 个月内不要在同一注射点注射2 次，每次注射前检查注射部位有无硬结、红肿等，若有应及时更换注射部位，并求助医护人员。rhGH 疗程为6 个月。

1.3 指标测量和检测方法

入组患儿于治疗前、治疗月由同一测量人、同一时间段、同一身高测量仪测量身高，身高标准采用2005年中国儿童身高标准，计算患儿年生长速率（HV），检测骨龄，采用RUS-CHN 法评估，ΔCA = 治疗后CA-治疗前CA，ΔBA = 治疗后BA-治疗前BA。采用IGF-1 测定试剂盒用磁微粒化学发光法测定IGF-1 值，采用IGFBP3 测定试剂盒应用化学发光法测定IGFBP3 值。罗氏全自动免疫分析仪通过电化学发光法检测游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）；罗氏全自动免疫分析仪通过电化学发光法检测空腹血糖及肝肾功能。

1.4 统计学方法

采用 SPSS 16.0 对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，进行方差齐性检验，组间比较采用方差分析，治疗前后测量数值比较采用t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月HV 变化情况比较

见表1。

表1 3 组治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月HV 变化情况比较（± s ，n = 20） cm/年

表1 3 组治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月HV 变化情况比较（± s ，n = 20） cm/年

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

组别时间HV对照组治疗前4.86±0.28治疗3 个月5.06±0.57治疗6 个月5.12±0.25四位一体组治疗前4.85±0.28治疗3 个月7.58±2.39#△治疗6 个月7.83±2.18#△rhGH 组治疗前4.86±0.29治疗3 个月7.82±2.34#△治疗6 个月8.08±1.77#△

2.2 3 组治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月IGF-1和IGFBP3 水平比较

见表2。

表2 3 组治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月IGF-1、IGFBP3比较（± s，n= 20）

表2 3 组治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月IGF-1、IGFBP3比较（± s，n= 20）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05；与治疗3 个月比较，▲P ＜0.05

组别时间IGF-1IGFBP3对照组治疗前 86.22±13.751.52±0.44治疗3 个月 89.65±9.711.64±0.43治疗6 个月 92.95±8.881.70±0.44四位一体组治疗前 86.24±8.591.57±0.35治疗3 个月 102.61±8.22#△2.25±0.30#△治疗6 个月 117.03±8.88#△▲3.00±0.30#△▲rhGH 组治疗前 85.11±13.561.53±0.47治疗3 个月 104.01±14.37#△2.31±0.54#△治疗6 个月 118.12±15.36#△▲ 3.11±0.55#△▲

2.3 3 组治疗前与治疗6 个月BA 比较

3 组在治疗前、治疗6 个月后，骨龄进展定义为ΔBA/ΔCA=（治疗后BA-治疗前BA）/（治疗后年龄CA-治疗前CA），结果显示组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3，表4。

表3 3 组治疗前与治疗6 个月BA 比较（± s ，n = 20）年

表3 3 组治疗前与治疗6 个月BA 比较（± s ，n = 20）年

组别时间BA对照组治疗前6.66±2.05治疗6 个月7.15±2.03四位一体组治疗前6.70±1.63治疗6 个月7.19±1.64 rhGH 组治疗前6.77±2.38治疗6 个月7.30±2.32

表4 3 组治疗6 个月ΔBA/ΔCA 比较（± s ，n= 20）

表4 3 组治疗6 个月ΔBA/ΔCA 比较（± s ，n= 20）

组别ΔBA/ΔCA对照组0.98±0.15四位一体组0.96±0.15 rhGH 组1.04±0.34

2.4 3 组治疗前、治疗3 个月及治疗6 个月血糖、TSH 比较

3 组在治疗6 个月的治疗中均未见严重不良反应。3 组空腹血糖、TSH、肝肾功能指标均在正常范围，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 3 组治疗前、治疗3 个月及治疗6 个月血糖、TSH比较（± s，n= 20）

表5 3 组治疗前、治疗3 个月及治疗6 个月血糖、TSH比较（± s，n= 20）

组别时间血糖TSH对照组治疗前4.53±0.152.70±0.15治疗3 个月4.57±0.162.71±0.16治疗6 个月4.54±0.162.70±0.15四位一体组治疗前4.58±0.192.71±0.15治疗3 个月4.56±0.192.71±0.17治疗6 个月4.59±0.202.72±0.19 rhGH 组治疗前4.68±0.212.70±0.13治疗3 个月4.79±0.192.72±0.17治疗6 个月5.00±0.122.77±0.15

3 讨论

洪建英[9]将ISS 患儿分为肾虚证患儿组、脾虚证患儿组与肝肾亏虚证患儿组，3 组ISS 患儿分别予参苓白术散、补肾地黄汤、加味六味地黄丸加减治疗，对照组为口服赖氨酸颗粒，治疗组与对照组比较，身高增长显著（P＜0.05）。研究[11]表明耳针刺激能使ISS 患儿生长激素升高。冯冰等[12]分别用内服中药、穴位按摩及耳穴压豆治疗ISS 患儿，6 个月后，治疗组患儿的年GV、HtSDS 均有明显改善。孔令霞[13]的临床研究表明按摩、捏脊等脾虚质儿童进行干预，发现相对于对照组来说，按摩、捏脊能有效提高儿童的身高增长。朱亚飞[14]发现按摩可以促进婴幼儿的生长发育，提示按摩可能对矮小症患儿的生长发育有促进作用。以上研究表明中药、按摩、耳穴均可促进身高增长，并能取得满意疗效。但是ISS 患儿大多存在自卑、自闭心理，不愿与人沟通，甚至与社会隔离等心理问题。本研究考虑到治疗患儿的依从性、简便性、经济性、安全性等特点，结合前人的经验，在中医辨证基础上提出中药+ 推拿+耳穴+心理干预疗法，即“四位一体”疗法治疗ISS 患儿。

本研究结果中显示，3 组患儿治疗前的HV、BA、IGF-1、IGFBP3 指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），四位一体与rhGH 组治疗后HV与对照组比较差异明显（均P＜0.05），四位一体组治疗后的HV 与rhGH 组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），3 组患儿的BA 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明四位一体疗法与rhGH疗法具有促进ISS 患儿身高增长等效性，且在不影响骨龄的情况下可促进患儿生长发育，起到改善身高的作用。此外，本研究发现，四位一体治疗组与rhGH 治疗组在治疗后的血清IGF-1、IGFBP-3 水平均高于对照组（均P＜0.05），且四位一体治疗组治疗后的血清IGF-1、IGFBP-3 水平与rhGH 治疗组无显著性差异（P＞0.05），表明四位一体疗法与rhGH 疗法能够提高患儿的IGF-1、IGFBP-3 水平，起到促进儿童生长的作用。3 组在6 个月的治疗中均未见严重不良反应。3 组空腹血糖、TSH、肝肾功能指标均在正常范围，差异均无统计学意义（P＞0.05），说明安全性良好，但本研究入组例数、监测时间有限，后续研究应扩大样本量、延长监测时间，以进一步监测不良事件发生。

综上所述，四位一体疗法可有效改善ISS 患儿的身高，且安全性良好，本研究为ISS 治疗提供了理论支持。