LRPPRC的表达与结肠癌临床指标和预后的相关性研究

赵志东，沈晓莹，张小燕，刘晶晶，陈明敏，杨国翠，亓垚，凌奕男，秦贤举

·论著·

LRPPRC的表达与结肠癌临床指标和预后的相关性研究

赵志东，沈晓莹，张小燕，刘晶晶，陈明敏，杨国翠，亓垚，凌奕男，秦贤举

200235，上海市第八人民医院普外科（赵志东、秦贤举）；201203，上海芯超生物科技有限公司/生物芯片上海国家工程研究中心（沈晓莹、张小燕、刘晶晶、陈明敏、杨国翠、亓垚、凌奕男）

研究 LRPPRC 表达与结肠癌临床指标和预后的相关性。采用免疫组化技术检测LRPPRC 在结肠癌组织的表达，实验数据和临床指标及预后的相关性分析使用SPSS 软件，< 0.05 为差异有统计学意义。LRPPRC 在结肠癌组织的表达显著高于癌旁组织。LRPPRC 蛋白表达和患者的原发肿瘤数量显著正相关，而和预后显著负相关，且是结肠癌预后的独立预测因素。统计学分析显示，右半结肠癌亚组的 T 分期、临床分期和总生存期均显著更差。同时，LRPPRC 的异常高表达和右半结肠癌组患者更多的原发肿瘤数量及更差的总生存期显著相关，但其与左半结肠癌亚组的各项临床指标及预后均无关。LRPPRC 的过表达促进了右半结肠癌的进展，它可能是右半结肠癌预后和治疗的重要标记物。

LRPPRC； 左半结肠癌； 右半结肠癌；预后

结肠癌是一种全球范围内常见的消化道恶性肿瘤[1-2]。2020 年，全世界新增患者 190 万例，近 93.5 万人死亡；其已经成为男性的第三大常见癌症和女性的第二大常见癌症[3]。目前，结肠癌的临床治疗以手术、放疗和化疗为主，但其五年生存率并没有出现大幅度提高[4]。因此，筛选结肠癌预后相关的分子标志物仍然是该疾病的重要研究方向。

富含亮氨酸的五肽重复序列（leucine-rich pentatricopeptide repeat-containing，LRPPRC）也称为 LRP130，是五肽重复蛋白家族的成员，由 Hou 等[5]于 1994 年首次在 HepG2 细胞中鉴定得到。LRPPRC 定位于细胞质和线粒体，能发挥多种功能，包括稳态、微管改变、RNA 稳定性、DNA/RNA 结合、线粒体转录活性、代谢过程、RNA 核输出等，同时也参与了多种肿瘤的发生和发展[6-10]。前期的研究表明，LRPPRC 在包括肺腺癌[11-12]、前列腺癌[13-15]、胃癌[16-17]、膀胱尿路上皮癌[18]和胰腺癌[19]等各种癌症组织和细胞系中表达增加，且与患者的预后呈负相关。2022 年的一篇关于大肠癌的研究，分析了 GSE103479 数据库并发现 LRPPRC 的高表达与 5-氟尿嘧啶治疗患者的总生存率和无进展生存率显著负相关[20]。而关于 LRPPRC 和结肠癌预后的相关性实验验证则鲜有报道。

在本研究中，我们使用免疫组化技术检测了 LRPPRC 蛋白在结肠癌样本的表达水平，然后使用 SPSS 软件对实验数据和患者临床指标及预后的相关性进行分析。结果表明，LRPPRC 可能是右半结肠癌预后的重要标志物和潜在的治疗靶点。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 组织样本 结肠癌组织芯片（HColA180Su15）来源于上海芯超生物科技有限公司。包含101 例结肠癌石蜡组织点，其中 79 例匹配了对应的癌旁结肠黏膜石蜡组织点。患者的手术时间为2006 年7 月–2007 年5 月，统一随访到2015 年7 月，随访时间98 ～ 108 个月。具体临床资料包括性别、年龄、病理分级、肿瘤尺寸、原发肿瘤数量、肿瘤发生部位和临床分期等临床信息（表1）。

1.1.2 实验试剂 一抗 LRPPRC（21175-1-AP）购自武汉 Proteintech 公司；HRP 标记的二抗（DM827）和二氨基联苯胺（DAB）购自 Dako 公司；PBST 缓冲液（P10033）购自上海双螺旋公司；苏木素购自南昌雨露公司。

1.1.3 实验仪器 全自动免疫组化仪器（AS Link48）和免疫组化预处理系统（PT Link）购自Dako 公司；脱色摇床（STS-2）购自上海琪特公司；ST5020 多功能染色一体机和数字病理扫描仪（Aperio AT2）均购自德国 Leica 公司。

表1 LRPPRC 表达和全部结肠癌样本的临床资料相关性分析

Table 1 Correlation analysis between LRPPRC expression and clinical information of all colon cancer samples

临床资料Clinical informationLRPPRC 低表达（n = 53）Low-LRPPRC (n = 53)LRPPRC 高表达（n = 45）High-LRPPRC (n = 45)相关系数Correlation coefficientP 值P value 性别 Sex 0.0620.544 男性 Male3123 女性 Female2221 缺失 Dismiss 0 1 年龄 Age 0.1800.087 ≤ 6015 7 > 603337 缺失 Dismiss 5 1 病理分级 Pathological grade –0.0650.526 一级 Grade I 0 0 二级 Grade II2625 三级 Grade III2720 缺失 Dismiss 0 0 肿瘤部位 Tumor site –0.0250.811 左半结肠癌 LCC2220 右半结肠癌 RCC2823 缺失 Dismiss 3 2 肿瘤尺寸 Tumor size 0.0630.543 ≤ 5 cm2820 > 5 cm2523 缺失 Dismiss 0 2 原发肿瘤数量 Number of primary tumors 0.2680.008 1 个5134 > 1 个 2 9 缺失 Dismiss 0 2 分期 T T stage 0.0630.544 T1 1 0 T2 2 3 T34133 T4 6 8 缺失 Dismiss 3 1 区域淋巴结转移 Regional lymph node metastasis 0.0750.467 未转移 No3425 转移 Yes1919 缺失 Dismiss 0 1 远处转移 Distant metastasis 0.1930.057 未转移 No5342 转移 Yes 0 3 缺失 Dismiss 0 0 临床分期 Clinical stage 0.0740.473 TNM 1 2 3 TNM 23222 TNM 31916 TNM 4 0 3 缺失 Dismiss 0 1

1.2 方法

1.2.1 免疫组化实验（IHC） 组织芯片经过脱蜡和抗原修复后加入稀释好的一抗LRPPRC（1:2000）放置在4 ℃下孵育过夜，然后使用HRP 标记的二抗（DM827）孵育，再用PBST 缓冲液冲洗，用二氨基联苯胺（DAB）显色。苏木素复染 1 min，自来水冲洗干净，室温晾干后封片。

1.2.2 实验结果判读评分 由病理老师判读组织芯片的每个石蜡组织点的目标组织的染色情况。结肠癌组织点只判读癌组织染色，癌旁组织点只判读癌旁黏膜组织染色。记录目标组织的细胞平均染色强度和染色百分率。染色强度计分为：无染色（0 分）、弱染色（1 分）、中等染色（2 分）和强染色（3 分）。染色百分率计分为：0%（0 分）、1% ～ 20%（1 分）、21% ～ 40%（2 分）、41% ～ 60%（3 分）、61% ～ 80%（4 分）、81% ～ 100%（5 分）。总评分 = 染色强度计分 × 染色百分率计分。总评分的区间为0 ～ 15 分。

1.3 统计学处理

去除由于实验造成的脱落组织点，本实验实际获得 171 个组织点的免疫组化数据，合计 98 例癌组织及 73 例配套癌旁组织。癌组织的平均总评分约为 10.3 分，据此将所有结肠癌样本分成两组：IHC 总评分≥ 10 分为 LRPPRC 高表达组，IHC 总评分 < 10 分为 LRPPRC 低表达组。

分析 LRPPRC 表达和所有结肠癌患者的临床指标相关性；根据原发肿瘤的发生部位将样本分成左半结肠癌亚组（LCC）和右半结肠癌亚组（RCC），分别分析两个亚组之间的临床指标差异，以及各亚组内临床指标和 LRPPRC 表达的相关性。

采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析。LRPPRC 在癌和癌旁组织的表达差异采用成对方差分析，癌组织 LRPPRC 表达和各临床指标的相关性采用 Spearman 相关分析；生存期单因素分析采用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 检验，将单因素分析中具有统计学意义的变量纳入 COX 多元回归生存分析。< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LRPPRC 表达与全部结肠癌患者的临床指标及预后的相关性分析

IHC 实验结果显示 LRPPRC 蛋白特异性表达在组织的细胞浆，其在癌组织的表达水平（10.54 ± 0.34）显著高于癌旁组织（5.17 ± 0.32），< 0.001（图 1）。临床指标相关性分析发现，LRPPRC 蛋白表达与原发肿瘤数量显著正相关（= 0.268，= 0.008），即 LRPPRC 高表达的结肠癌患者的原发肿瘤数量显著更多；同时，LRPPRC 的过表达也和远处转移存在一定的正相关性，但值不显著（= 0.193，= 0.057）；而性别、年龄、病理分级、肿瘤部位、肿瘤尺寸、T 分期、区域淋巴结转移及临床分期等各个指标和 LRPPRC 的表达均不相关（> 0.05）（表 1）。生存分析表明，LRPPRC 表达和患者预后显著负相关，LRPPRC 高表达的结肠癌患者拥有显著更差的总生存期，（47.42 ± 5.80）个月 vs（72.58 ± 4.92）个月，= 0.004（图 2），且该蛋白是结肠癌患者预后的独立预测因子（= 0.014）（表 2）。同时，病理分级、肿瘤部位、原发肿瘤数量、T 分期和区域淋巴结转移等也分别是结肠癌预后的独立预测因素（< 0.05）（表 2）。

图1 结肠癌组织芯片的 LRPPRC 免疫组化染色图片（A：结肠癌组织芯片的免疫组化全景图；B：结肠癌组织；C：癌旁组织）

Figure 1 LRPPRC immunohistochemical staining picture of colon cancer tissue microarray (A: Immunohistochemical panorama of colon cancer tissue chip; B: Colon cancer tissue; C: Adjacent tissue)

图2 采用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 法分析 LRPPRC 表达和结肠癌患者的总生存期的相关性

Figure 2 Kaplan-Meier and log-rank method were used to analyze the correlation between LRPPRC expression and total survival time of patients with colon cancer

2.2 肿瘤发生部位与结肠癌临床指标及预后的相关性分析

根据原发肿瘤的部位将所有病例分成左半结肠癌亚组（LCC）和右半结肠癌亚组（RCC）。其中，LCC 亚组包括结肠脾曲、降结肠、乙状结肠等部位的原发结肠癌，合计 43 例；RCC 亚组包括回盲部、升结肠、结肠肝曲和横结肠等部位的原发结肠癌，合计 53 例；另有 1 例患者出现 LCC 和 RCC 双原发灶，4 例患者未提供肿瘤发生部位的详细描述，上述 5 例患者不计入分析。

统计学分析显示：RCC 亚组的 T 分期和临床分期显著差于 LCC 亚组（= 0.020，= 0.041），而 LRPPRC 的表达、性别、年龄、病理分级、肿瘤尺寸、原发肿瘤数量、区域淋巴结转移和远处转移等临床指标在两亚组之间均没有显著差异（> 0.05）（表 3）。同时，RCC 组患者的总生存期也显著低于 LCC 组，（53.72 ± 5.53）个月 vs（70.86 ± 5.52）个月，= 0.022（图 3）。

2.3 LRPPRC 表达分别与左半结肠癌亚组（LCC）、右半结肠癌亚组（RCC）的临床指标及预后的相关性分析

在 LCC 亚组中，LRPPRC 表达与各个临床指标均没有相关性（> 0.05）（表 4）。单因素生存分析表明，病理分级和原发肿瘤数量等与该亚组的总生存期显著相关，病理分级差或原发肿瘤数量多的患者预后更短（= 0.010，= 0.046）（图略）。多因素生存分析证实这两个指标也分别是该组患者的独立预后预测因子（= 0.007，= 0.008）（表 5）。但 LRPPRC 表达与 LCC 组预后并不相关（= 0.231）（图 4A）。

表2 采用 COX 多元回归生存分析所有结肠癌患者预后的独立预测因素

Table 2 COX multiple regression survival was used to analyze the independent prognostic factors of total colon cancer patients

回归系数B标准误SE统计量Wald自由度dfP 值Sig.风险比Exp (B)95.0% 置信区间95.0% CI LRPPRC 表达 LRPPRC expression0.7440.3036.02310.0142.1041.162 ～ 3.810 病理分级 Pathological grade0.7090.3175.02210.0252.0331.093 ～ 3.781 原发肿瘤数量 Number of primary tumors0.9310.4424.42610.0352.5361.066 ～ 6.034 肿瘤部位 Tumor site0.7150.3254.84110.0282.0451.081 ～ 3.866 T 分期 T stage0.7920.3285.81710.0162.2081.160 ～ 4.201 区域淋巴结转移 Regional lymph node metastasis1.1260.31013.1671< 0.0013.0831.678 ～ 5.662 远处转移 Distant metastasis0.7530.7700.95610.3282.1230.470 ～ 9.593

表3 原发肿瘤发生部位和结肠癌临床指标的相关性分析

Table 3 Analysis of the correlation between the location of primary tumor and clinical indicators of colon cancer

临床资料Clinical information左半结肠癌（n = 43）LCC (n = 43）右半结肠癌（n = 53）RCC (n = 53)相关系数Correlation coefficientP 值P value LRPPRC 表达分组 LRPPRC expression group –0.0250.811 低表达组 Low-LRPPRC2228 高表达组 High-LRPPRC2023 缺失 Dismiss 1 2 性别 Sex 0.0200.850 男性 Male2428 女性 Female1924 缺失 Dismiss 0 1 年龄 Age 0.1430.179 ≤ 6012 8 > 603040 缺失 Dismiss 1 5 病理分级 Pathological grade –0.0210.839 一级 Grade I 0 0 二级 Grade II2127 三级 Grade III2226 缺失 Dismiss 0 0 肿瘤尺寸 Tumor size 0.1980.055 ≤ 5 cm2521 > 5 cm1732 缺失 Dismiss 1 0 原发肿瘤数量 Number of primary tumors 0.0980.344 1 个3946 > 1 个 3 7 缺失 Dismiss 1 0 T 分期 T stage 0.2410.020 T1 1 0 T2 4 0 T33341 T4 410 缺失 Dismiss 1 2 区域淋巴结转移 Regional lymph node metastasis 0.1480.150 未转移 No2928 转移 Yes1425 缺失 Dismiss 0 0 远处转移 Distant metastasis 0.1620.115 未转移 No4350 转移 Yes 0 3 缺失 Dismiss 0 0 临床分期 Clinical stage 0.2090.041 TNM 1 4 0 TNM 22528 TNM 31422 TNM 4 0 3 缺失 Dismiss 0 0

图3 采用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 法分析原发肿瘤的发生部位和结肠癌总生存期的相关性

Figure 3 Kaplan-Meier method and log-rank method were used to analyze the correlation between the location of primary tumor and the total survival period of colon cancer

在 RCC 亚组中，LRPPRC 表达与患者的年龄（= 0.324，= 0.028）、原发肿瘤数量（= 0.326，= 0.020）等显著正相关，与远处转移略有相关性（= 0.276，= 0.050），而与性别、病理分级、肿瘤尺寸、T 分期、区域淋巴结转移和临床分期等指标均不相关（> 0.05）（表 4）。同时，LRPPRC 高表达（= 0.004）（图 4B）、区域淋巴结转移（= 0.002）（图略）和远处转移（< 0.001）（图略）等分别与 RCC 组更差的总生存期显著相关，前两个指标也是这组患者预后的独立预测因子（= 0.013，= 0.004）（表 6）。也就是说，在 RCC 亚组中，LRPPRC 高表达的患者拥有更高的年龄、更多数量的原发肿瘤和更差的总生存期。

3 讨论

前期关于 LRPPRC 和各种癌症的相关性研究均显示了该基因的促癌功能。例如，Jiang 等[13]早在 2014 年就用 IHC 实验证实前列腺癌样本中的 LRPPRC 蛋白表达水平明显高于前列腺增生样本；超过 75% 的前列腺癌患者表达较高的 LRPPRC，而只有 10% 的前列腺增生患者具有类似水平的 LRPPRC 表达。同时，LRPPRC 水平与前列腺癌的肿瘤分级、转移和血清前列腺特异性抗原水平呈正相关，而与手术 2 年后激素治疗敏感性和总生存率呈负相关。2017 年的文献进一步证实，LRPPRC和自噬相关标志物 UNC-51 样激酶 1（ULK1）的高表达水平与转移性前列腺癌的 Gleason 评分、血清前列腺特异性抗原（PSA）水平、雄激素剥夺治疗后 PSA 水平和转移部位的数量等均显著相关[15]。2022 年，Wang 等[19]通过 qPCR 实验证实，胰腺癌症组织中 LRPPRC 的 mRNA 表达显著高于邻近组织，LRPPRC 表达与总生存率呈负相关；LRPPRC 的敲除抑制了 PANC-1 细胞的恶性行为，包括增殖、迁移、侵袭、肿瘤形成和对化疗药物吉西他滨的耐药性。类似的，LRPPRC 也被多篇文献证实在包括肺腺癌[11-12]、胃癌[16-17]、膀胱尿路上皮癌[18]等各种癌组织中高表达，并与预后相关。而关于 LRPPRC 和结肠癌的预后相关性研究报道却很少。

本研究中，关于结肠癌组织芯片的免疫组化实验结果显示，LRPPRC 蛋白主要表达在细胞浆中，其在癌组织的表达水平显著高于癌旁组织。统计学分析发现，LRPPRC 的异常高表达与结肠癌原发肿瘤的数量显著相关；且高表达患者也拥有显著更差的总生存期。这些结论都提示了 LRPPRC 对于结肠癌的促进作用。

历年的研究表明，结肠癌可以按照原发肿瘤的发生部位分成左半结肠癌和右半结肠癌。两者的组织来源并不相同，临床表现和药物治疗也存在差异[21-26]。因此，我们将实验病例分成左半结肠癌组（LCC）和右半结肠癌组（RCC），分别比较了两组患者的临床指标差异，以及各亚组临床指标和 LRPPRC 表达的相关性。首先，我们发现，相较于 LCC 组，RCC 组患者的 T 分期、临床分期和总生存期都显著更差。其次，在 LCC 组中，患者的各项临床指标及预后和 LRPPRC 的表达均没有相关性。最后，在 RCC 组中，LRPPRC 异常高表达患者的原发肿瘤数量更多，总生存期也显著更差，且较易发生远处转移。由此推测，LRPPRC 可能主要在右半结肠癌中发挥促癌作用。

2022 年的一篇文献分析了 GSE103479 数据库发现携带 p53 突变并高表达 LRPPRC 的结直肠癌患者的预后较差。更重要的是，p53 突变会造成化疗诱导的 p53/miR-34a/LRPPRC/MDR1 信号通路激活丢失，并使得肿瘤对化疗药物 5-氟尿嘧啶产生耐药。累积的 LRPPRC 和 LRPPRC 特异性结合多药耐药 1（MDR1）进一步促进了肿瘤耐药性；而 LRPPRC 特异性抑制剂醋酸棉酚可通过诱导 LRPPRC 的降解，增强 5-氟尿嘧啶在细胞系及小鼠体内对结直肠癌的疗效[20]。结合该文献和本文的研究结果，我们有理由推测，对于右半结肠癌患者使用 LRPPRC 特异性抑制剂可能会增加化疗药物的治疗效果，而该抑制剂对左半结肠癌患者的疗效可能存疑。

表4 LRPPRC 表达分别与左、右半结肠癌亚组的临床指标的相关性分析

Table 4 Correlation analysis between LRPPRC expression and clinical indicators of left-sided and right-sided colon cancer subgroups

临床资料Clinicalinformation左半结肠癌组 LCC group右半结肠癌组 RCC group LRPPRC 低表达（n = 22）Low-LRPPRC(n = 22)LRPPRC 高表达（n = 20）High-LRPPRC(n = 20)相关系数CorrelationcoefficientP 值P valueLRPPRC 低表达（n = 28）Low-LRPPRC(n = 28)LRPPRC 高表达（n = 23）High-LRPPRC(n = 23)相关系数CorrelationcoefficientP值P value 性别 Sex 0.2340.136 –0.0450.755 男性 Male15 9 1412 女性 Female 711 1410 缺失 Dismiss 0 0 0 1 Age 年龄 0.0920.569 0.3240.028 ≤ 60 75 7 1 > 601415 1721 缺失 Dismiss 1 0 4 1 病理分级 Pathological grade 0.0500.753 –0.2230.116 一级 Grade I 0 0 0 0 二级 Grade II11 9 1215 三级 Grade III1111 16 8 缺失 Dismiss 0 0 0 0 肿瘤尺寸 Tumor size 0.9120.940 0.1180.411 ≤ 5 cm1311 138 > 5 cm 9 8 1515 缺失 Dismiss 0 1 0 0 原发肿瘤数量 Number of primary tumors0.1150.476 0.3260.020 1 个2117 2717 > 1 个 1 2 1 6 缺失 Dismiss 0 1 0 0 T 分期 T stage –0.0460.777 0.1330.364 T1 1 0 0 0 T2 1 3 0 0 T31715 2217 T4 2 2 4 6 缺失 Dismiss 1 0 2 0 区域淋巴结转移 Regional lymph node metastasis0.0340.832 0.0930.517 未转移 No 1513 1611 转移 Yes 7 7 1212 缺失 Dismiss 0 0 0 0 远处转移 Distant metastasis -- 0.2760.050 未转移 No2220 2820 转移 Yes 0 0 0 3 缺失 Dismiss 0 0 0 0 临床分期 Clinical stage –0.0400.801 0.1450.309 TNM 1 1 3 0 0 TNM 21410 1611 TNM 3 7 7 12 9 TNM 4 0 0 0 3 缺失 Dismiss 0 0 0 0

表5 采用 COX 多元回归生存法分析左半结肠癌亚组患者预后的独立预测因素

Table 5 COX multiple regression survival method was used to analyze the independent prognostic factors of patients with left-sided colon cancer subgroup

回归系数B标准误SE统计量Wald自由度dfP 值Sig.风险比Exp (B)95.0% 置信区间95.0% CI 病理分级 Pathological grade1.4700.5437.33710.0074.3501.501 ～ 12.606 原发肿瘤数量 Number of primary tumors1.9020.7127.13710.0086.6971.659 ～ 27.028

图4 采用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 法分别分析 LRPPRC 表达和左半结肠癌（A）、右半结肠癌（B）亚组的总生存期的相关性

Figure 4 Kaplan-Meier and log-rank method were used to analyze the correlation between the expression of LRPPRC and the total survival time of left-sided (A) and right-sided (B) colon cancer subgroups

表6 采用 COX 多元回归生存法分析右半结肠癌亚组患者预后的独立预测因素

Table 6 COX multiple regression survival method was used to analyze the independent prognostic factors of patients with right-sided colon cancer subgroup

回归系数B标准误SE统计量Wald自由度回dfP 值Sig.风险比Exp (B)95.0% 置信区间95.0% CI LRPPRC 表达 LRPPRC expression0.8940.3606.15510.0132.4451.207 ～ 4.954 区域淋巴结转移 Regional lymph node metastasis1.0750.3688.52110.0042.9311.424 ～ 6.034 远处转移 Distant metastasis1.3880.7133.79410.0514.008 0.991 ～ 16.206

2022 年，关于 p53 突变和结直肠癌预后的一篇高分文献[27]发表在。研究了在 2017 年 11 月– 2021 年 1 月期间进行二代测序的转移性结直肠癌数据。他们将 R175H、R248W、R248Q、R249S、R273H、R273L 和 R282W 等定义为“功能性 p53 突变”（“GOF p53 突变”），将所有其他突变 p53 定义为“非功能性 p53 突变”（“non-GOF p53 突变”），不发生 p53 突变的定义为野生型 p53。生存期分析显示：与non-GOF p53 突变相比，GOF p53 突变与更差的总生存期具有显著相关性，但此相关性仅存在于转移性左半结直肠癌患者中。仅在携带 non-GOF p53 突变的患者中，转移性右半结肠癌比转移性左半结肠癌具有更差的总生存期；而在 GOF p53 突变或野生型 p53 亚组中，没有这种关联。后续可以考虑研究哪种 p53 突变和 LRPPRC 在结肠癌的作用机制相关，并测试 LRPPRC 抑制剂对其是否存在更加精准的靶向治疗效果。

总之，我们的实验研究发现 LRPPRC 的异常高表达和右半结肠癌患者的总生存期显著相关，LRPPRC 可能通过增加原发肿瘤的数量和促进远处转移来影响患者的预后。LRPPRC 是右半结肠癌预后和治疗的重要标记物。

[1] Marley AR, Nan H. Epidemiology of colorectal cancer. Int J Mol Epidemiol Genet, 2016, 7(3):105-114.

[2] Labianca R, Beretta GD, Kildani B, et al. Colon cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 2010, 74(2):106-133.

[3] Barkhatov L, Aghayan DL, Scuderi V, et al. Long-term oncological outcomes after laparoscopic parenchymasparing redo liver resections for patients with metastatic colorectal cancer: a European multi-center study. Surg Endocs, 2022, 36(5):3374-3381.

[4] Lemmens V, van Steenbergen L, Janssen-Heijnen M, et al. Trends in colorectal cancer in the south of the Netherlands 1975-2007: Rectal cancer survival levels with colon cancer survival. Acta Oncol, 2010, 9(6):784-796.

[5] Hou J, Wang F, McKeehan WL. Molecular cloning and expression of the gene for a major leucine-rich protein from human hepatoblastoma cells (HepG2). In Vitro Cell Dev Biol Anim, 1994, 30A(2):111-114.

[6] Ghiso NS, Lennon GG. LRP130 gene assigned to chromosome 2. In Vitro Cell Dev Biol Anim, 1994, 30A(11):744.

[7] Tsuchiya N, Fukuda H, Sugimura T, et al. LRP130, a protein containing nine pentatricopeptide repeat motifs, interacts with a single-stranded cytosine-rich sequence of mouse hypervariable minisatellite Pc-1. Eur J Biochem, 2002, 269(12):2927-2933.

[8] Mili S, Piñol-Roma S. LRP130, a pentatricopeptide motif protein with a noncanonical RNA-binding domain, is bound in vivo to mitochondrial and nuclear RNAs. Mol Cel Biol, 2003, 23(14):4972- 4982.

[9] Mootha VK, Lepage P, Miller K, et al. Identification of a gene causing human cytochrome C oxidase deficiency by integrative genomics. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(2):605-610.

[10] Michaud M, Barakat S, Magnard S, et al. Leucine-rich protein 130 contributes to apoptosis resistance of human hepatocarcinoma cells. Int J Oncol, 2011, 38(1):169-178.

[11] Tian T, Ikeda J, Wang Y, et al. Role of leucine-rich pentatricopeptide repeat motif-containing protein (LRPPRC) for anti-apoptosis and tumourigenesis in cancers. Eur J Cancer, 2012, 48(15):2462-2473.

[12] Fahrmann JF, Grapov D, Phinney BS, et al. Proteomic profiling of lung adenocarcinoma indicates heightened DNA repair, antioxidant mechanisms and identifies LASP1 as a potential negative predictor of survival. Clin Proteomics, 2016, 13:31.

[13] Jiang X, Li X, Huang H, et al. Elevated levels of mitochondrion-associated autophagy inhibitor LRPPRC are associated with poor prognosis in patients with prostate cancer. Cancer, 2014, 120(8):1228-1236.

[14] Jiang X, Zhong W, Huang H, et al. Autophagy defects suggested by low levels of autophagy activator Map1s and high levels of autophagy inhibitor LRPPRC predict poor prognosis of prostate cancer patients. Mol Carcinog, 2015, 54(10):1194-1204.

[15] Zhang HY, Ma YD, Zhang Y, et al. Elevated levels of autophagy-related marker ULK1 and mitochondrion-associated autophagy inhibitor LRPPRC are associated with biochemical progression and overall survival after androgen deprivation therapy in patients with metastatic prostate cancer. J Clin Pathol, 2017, 70(5): 383-389.

[16] Li X, Lv L, Zheng J, et al. The significance of LRPPRC overexpression in gastric cancer. Med Oncol, 2014, 31(2):818.

[17] Gao W, Xua J, Wang F, et al. Mitochondrial proteomics approach reveals voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) as a potential biomarker of gastric cancer. Cell Physiol Biochem, 2015, 37(6):2339- 2354.

[18] Wei WS, Wang N, Deng MH, et al. LRPPRC regulates redox homeostasis via the circANKHD1/FOXM1 axis to enhance bladder urothelial carcinoma tumorigenesis. Redox Biol, 2021, 48:102201.

[19] Wang L, Luo J, Li Y, et al. Mitochondrial-associated protein LRPPRC is related with poor prognosis potentially and exerts as an oncogene via maintaining mitochondrial function in pancreatic cancer. Front Genet, 2022, 12:817672.

[20] Yang Y, Yuan H, Zhao L, et al. Targeting the miR-34a/LRPPRC/ MDR1 axis collapse the chemoresistance in P53 inactive colorectal cancer. Cell Death Differ, 2022, 29(11):2177-2189.

[21] Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location. Ann Intern Med, 1990, 113(10):779-788.

[22] Gervaz P, Bucher P, Morel P. Two colons-two cancers: paradigm shift and clinical implications. J Surg Oncol, 2004, 88(4):261-266.

[23] Iacopetta B. Are there two sides to colorectal cancer? Int J Cancer, 2002, 101(5):403-408.

[24] Grass F, Lovely JK, Crippa J, et al. Comparison of recovery and outcome after left and right colectomy. Colorectal Dis, 2019, 21(4): 481-486.

[25] Wu C. Systemic therapy for colon cancer. Surg Oncol Clin N Am, 2018, 27(2):235-242.

[26] Blakely AM, Lafaro KJ, Eng OS, et al. The association of tumor laterality and survival after cytoreduction for colorectal carcinomatosis. J Surg Res, 2020, 248:20-27.

[27] Pan M, Jiang C, Tse P, et al. TP53 gain-of-function and non-gain-of-function mutations are dfferentially associated with sidedness-dependent prognosis in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2022, 40(2):171-179.

Correlation between LRPPRC expression and clinical indicators as well as prognosis of colon cancer

ZHAO Zhi-dong, SHEN Xiao-ying, ZHANG Xiao-yan, LIU Jing-jing, CHEN Ming-min, YANG Guo-cui, QI Yao, LING Yi-nan, QIN Xian-ju

Author Affiliations: Department of General Surgery, Shanghai Eighth People's Hospital, Shanghai 200235, China (ZHAO Zhi-dong, QIN Xian-ju); Shanghai Biochip Co., Ltd./Biochip National Engineering Research Center, Shanghai 201203, China (SHEN Xiao-ying, ZHANG Xiao-yan, LIU Jing-jing, CHEN Ming-min, YANG Guo-cui, QI Yao, LING Yi-nan)

To study the correlation of LRPPRC expression with clinical information and prognosis of colon cancer.The expression of LRPPRC in colon cancer samples was detected by immunohistochemistry. The correlation between experimental data and clinical indicators as well as prognosis was analyzed by SPSS software, with< 0.05 being considered statistically significant.The expression level of LRPPRC in colon cancer tissues was significantly higher than that in adjacent tissues. LRPPRC protein expression was significantly and positively correlated with the number of primary tumors in patients, while negatively correlated with the prognosis, and is an independent prognostic factor. Subsequently, we divided all cases into left-sided colon cancer subgroup and right-sided colon cancer subgroup according to the location of the primary tumors. Statistical analysis showed that the T stage, clinical stage, and total survival time of the right-sided colon cancer subgroup were significantly worse than the left-sided colon cancer subgroup. At the same time, the high expression of LRPPRC was significantly associated with more tumor numbers and poorer overall survival in the right-sided colon cancer patients, while its expression has little association with the clinical indicators and prognosis of left-sided colon cancer subgroup.The expression of LRPPRC has significant correlation with the progression of right-sided colon cancer, which might be an important marker for the prognosis for the patients.

LRPPRC; left-sided colon cancer; right-sided colon cancer; prognosis

QIN Xian-ju, Email: qinxj@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2023.03.002

上海市科委科研计划项目（19DZ2283100）；浦东新区科技发展基金产学研专项（PKX2021-S08）

秦贤举，Email：qinxj@hotmail.com

2023-03-20