血清氧化三甲胺水平与心房颤动的相关性研究

谢轲，周明敏，何燕，李棣文，徐辽，刘育

心房颤动（房颤）是临床上最为常见的持续性心律失常，显著增加患者致残率和死亡率。基础和临床研究显示，房颤发生和进展的机制涉及异常复杂的病理生理过程，包括炎症、凋亡、纤维化、自主神经功能异常等。氧化三甲胺（TMAO）是一种肠源性的菌群相关代谢产物，与心血管疾病发生发展密切相关。研究发现，血浆TMAO浓度升高是心血管疾病风险增加的新标志物[1-4]。此外，TMAO 可通过上调促炎性细胞因子释放，导致心房自主神经功能失调和电不稳定性，促进房颤的发生[5,6]。因此，我们推测TMAO可能与房颤发生有关，并参与房颤的进展。本研究中，我们比较了不同类型房颤患者的血清TMAO水平，探讨血清TMAO水平与房颤发生发展的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组入选2019年2月～2020年1月于武汉大学人民医院心律失常中心住院拟行导管消融的39例阵发性房颤患者（阵发性房颤组）和35例非阵发性房颤（非阵发性房颤组），并选择同期住院的28例非房颤患者作为对照（对照组）。收集所有患者年龄、性别及合并疾病等基线资料，排除标准：中-重度瓣膜性心脏病、未控制的甲状腺功能异常、严重的冠状动脉（冠脉）狭窄、近3个月内行冠脉介入治疗（PCI）或冠脉搭桥术（CABG）、存在抗凝禁忌、孕妇、近期感染、恶性肿瘤、恶病质、自身免疫性疾病、肝肾功能衰竭、正在服用类固醇药物或非甾体抗炎药物。所有受试者均签署知情同意书参加本研究。武汉大学人民医院伦理委员会批准此项临床实验（WDRY2020-K217）。

1.2 方法

1.2.1 生化检测和心脏超声检查所有患者在入院次日凌晨（空腹状态下）抽取静脉血进行生化检测。总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血肌酐（Cr）、预估肾小球滤过率（eGFR）、尿酸水平（UA）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）通过ADVIA 2400化学系统（Siemens Healthcare Diagnostics，Munich，德国）测定。心脏超声检查由具有5年以上经验的超声科医生应用GE E95超声检测仪操作，测量左心房内径（LAD）、左心室舒张末内径（LVEDD）和左室射血分数（LVEF）。

1.2.2 血清TMAO水平的测定所有患者于住院次日清晨空腹取外周静脉血5 ml，EDTA 抗凝管充分混匀，置于离心机（3500 r/min，4 ℃）离心10 min后分离血清，留取上层血清于-80 ℃冰箱保存待检。通过高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS，TSQ Quantum三重四极杆质谱仪，美国赛默飞世尔科技）测定TMAO水平[7]。

1.3 统计学分析应用SPSS 19.0软件进行数据分析，通过Shapiro-Wilk检验评估数据正态性，符合正态分布的采用均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析以及Bonferroni或Tamhane's T2的事后检验；不符合正态分布的采用中位数和四分位数表示，采用Kruskal-WallisH秩和检验。相关性分析使用Pearson相关分析。使用多元logistic回归分析确定危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床基线资料比较三组患者的临床基线资料比较，结果显示，TC、eGFR、hs-CRP、LAD、LVEDD、LVEF及CHA2DS2-VASc评分在三组间有显著差异（P＜0.05），而年龄、性别、基础疾病、吸烟史、TG、LDL-C、HDL-C、Cr及UA无显著差异（P＞0.05），表1。

表1 三组患者临床基线资料比较

2.2 三组患者血清TMAO水平的比较与对照组相比，阵发性房颤组血清TMAO水平升高，但差异无统计学意义[（3.29±1.68）vs.（3.17±1.09），P＞0.05）；与对照组和阵发性房颤组相比，非阵发性房颤组血清TMAO水平显著升高（P＜0.05），（图1）。

图1 三组患者血清TMAO水平的比较

2.3 多元Logistic回归分析血清TMAO（OR=1.401，95%CI：1.007～1.948，P＜0.05）、hs-CRP（OR=1.025～2.392，95%CI：1.009～1.510，P＜0.0 5）和L A D（OR=1.1 5 0，9 5%CI：1.021～1.296，P＜0.05）为房颤的独立危险因素，表2。

表2 房颤危险因素的多元Logistic回归分析

2.4 相关性分析本研究发现非阵发性房颤患者血清TMAO水平明显升高，故选取非阵发性房颤患者进行血清TMAO水平的相关性分析。结果表明，血清TMAO水平与hs-CRP（r=0.453，P＜0.05）、LAD（r=0.482，P＜0.05）及CHA2DS2-VASc评分（r=0.581，P＜0.05）呈正相关，而与其它指标无明显相关性，表3。

表3 血清TMAO水平的相关性分析

3 讨论

临床中房颤是一种进展性疾病，首先以阵发性房颤形式发生，而后发展为持续性房颤，最终成为永久性房颤[8]。房颤的发生进展机制复杂，多种因素包括年龄、高血压、糖尿病、心力衰竭、肥胖、呼吸睡眠暂停、焦虑等被证实可促进房颤发生及发展。本研究中，我们比较了不同类型房颤患者血清TMAO水平，发现非房颤患者和阵发性房颤患者之间TMAO水平无明显差异，而非阵发性房颤患者血清TMAO水平显著升高。多因素Logistic回归分析显示，TMAO是房颤发生发展的独立危险因素。上述结果表明，血清TMAO水平与房颤的进展密切相关。

研究表明，房颤发生发展的重要病理生理机制在于心房的电重构及结构重构，其与炎症反应密切相关[9,10]。高浓度TMAO能促进促炎细胞因子（如肿瘤坏死因α）的表达，加重心房组织局部的炎性反应，从而促进心房基质的重构[11]。既往研究发现，LAD与房颤的发生和发展相关，是房颤进展的重要危险因素，与房颤维持和复发有关[12-14]。本研究显示，血清TMAO水平与hs-CRP及LAD呈正相关。因此，我们推测TMAO促进房颤发生发展的机制可能与促进炎症反应及心房结构重构有关。

此外，本研究结果还发现，TMAO水平与CHA2DS2-VASc评分呈正相关。CHA2DS2-VASc评分是反应房颤患者血栓栓塞风险和危险分层的指标。一般CHA2DS2-VASc评分≥2分（男性），≥3分（女性）的房颤患者血栓栓塞风险较高。既往文献报道，血清TMAO与血小板高反应有关，是房颤患者缺血性卒中的独立预测因子[15-17]。因此，我们认为血清TMAO水平在房颤患者卒中风险评估及危险分层中具有一定参考价值，或将作为一个新的标志物辅助房颤患者病情评估。

总之，本研究结果提示血清TMAO水平与房颤进展有一定相关性，其机制可能与促进炎症反应及心房结构重构有关。