左西孟旦联合rhBNP对缺血性心肌病患者心力衰竭的改善作用及对ITBVI、Copeptin的影响

李广运，吕树志，李相芬，陈晓旭，丁旭萌

近年来，随着经济水平不断提高，人们饮食与生活习惯也发生了翻天覆地的变化，健康问题随之而来，缺血性心肌病发病率逐年提高，且发病呈老龄化趋势，具有较高的致死率，已成为我国目前较为严重的公共卫生问题之一[1]。缺血性心肌病主要由于冠状动脉（冠脉）粥样硬化导致心肌长期处于缺血缺氧状态下出现心肌坏死形成，从而对心脏收缩和扩张功能造成严重影响，最终导致心力衰竭（心衰）[2]。针对缺血性心肌病所致的心衰，临床治疗主要以扩张血管和强心类药物为主，其中左西孟旦为新一代钙离子增敏剂，可增强对钙离子敏感性，从而增强心肌收缩力，改善心功能[3]。内源性脑钠肽在心室合成，是一种扩血管激素，而重组人脑钠肽（rhBNP）是利用重组DNA技术对多肽类物质进行人工合成[4]，可以抑制心肌细胞凋亡，减少心肌梗死面积，对心肌起保护作用，具有起效时间快，代谢及排泄路径独特等特点[5]。因此本研究采用左西孟旦与rhBNP联合用药，治疗缺血性心肌病心力衰竭患者，探讨对ITBVI和Copeptin水平的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年10月至2021年3月于南阳市第二人民医院收治的84例缺血性心肌病心衰患者纳入研究，采用随机数字表法分为对照组（43例）和观察组（41例）。对照组中男性22例，女性21例，年龄43～62岁，平均年龄（52.19±8.43）岁；观察组中男性20例，女性21例，年龄42～63岁，平均年龄（53.01±8.16）岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：①患者症状及各项指标均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]中心力衰竭诊断标准；②患者均经本院临床确诊为缺血性心肌病；③患者及家属签署知情同意书。排除标准：①合并重要器官严重疾病者；②对本次所用药物有过敏史或者自身属于过敏体质者；③近1个月内发生过心室颤动等严重心律失常者；④重度认知障碍及不能配合治疗者。

1.3 方法所有患者入院后均接受抗心衰常规治疗，对照组采用左西孟旦（齐鲁制药有限公司，国药准字号H20100042）进行治疗，将12.5 mg左西孟旦以12 μg/kg静脉滴注10 min，调整给药剂量为0.1 μg/（kg·min）持续静脉泵入1 h，给药结束后根据患者耐受情况增加剂量至12 μg/kg持续给药24 h。观察组在对照组基础上加用rhBNP（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033，规格：0.5 mg/500 U/瓶），将0.5 mg rhBNP以1.5 μg/kg静脉冲击，持续5 min后调整给药剂量为0.007 5 μg/（kg·min）进行静脉泵入，持续给药72 h。两组患者均连续给药7 d。

1.4 观察指标①心脏超声指标：使用美国GE公司提供的Vivid E95型超高端心脏彩色多普勒超声诊断仪，分别于治疗前后测定患者左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）和左心室收缩末期内径（LVESD）。②血清标志物：分别于治疗前后抽取患者空腹晨起静脉血5 ml，以3000 r/min转速离心15 min后取上层血清，于-20 ℃保存。采用酶联免疫吸附法检测血清N末端脑肽钠前体（NT-proBNP）（ABcam公司）水平，使用大内皮素-1（BigET-1）试剂盒（上海酶联生物研究所）检测血清BigET-1水平，使用人和肽素（Copeptin）ELISA试剂盒（上海臻科生物科技有限公司）检测Copeptin水平。使用人载脂蛋白（APO）A-I ELISA试剂盒、APOB检测试剂盒（上海邦奕生物科技有限公司）检测血清APOB和APO-AI，计算APOB/APOA-I比值。③血流动力学：使用PiCCO监测仪（PULSION公司）于锁骨下静脉和股动脉置管，每6 h注射冰盐水记录监测数据，分别于给药后0 h、4 h、12 h和24 h记录患者胸腔内血容量指数（ITBVI）、全心舒张末期容量指数（GEDVI）、血管外肺水指数（EVLWI）。④疗效评估：采用NYHA心功能分级对患者治疗前后心功能状况进行分级，对患者治疗效果进行评价，显效：心功能明显改善，NYHA分级达1级或分级降低2级及以上，临床症状消失；有效：心功能改善，NYHA分级降低1级，临床症状减轻；无效：心功能指标无改善甚至出现恶化[7]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。⑤不良反应发生率：治疗期间观察并记录患者不良反应发生（胃肠道反应、皮疹、恶心）情况。

1.5 统计学分析采用SPSS 24.0统计软件进行分析数据，计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，不同时间段比较采用重复测量资料方差分析；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心脏超声指标比较治疗前，两组患者LVEDD、LVESD和LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者LVEDD和LVESD均呈不同程度降低且观察组低于对照组，LVEF均较治疗前呈不同程度升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表1。

表1 两组患者心功能指标比较

2.2 两组患者血清标志物水平比较治疗前，两组患者血清NT-pro BNP、Copeptin和BigET-1比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清NT-proBNP、Copeptin和BigET-1均较治疗前下降，观察组降低幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表2。

表2 两组患者血清标志物水平比较

2.3 两组患者血流动力学指标比较给药后4 h，观察组GEDVI低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；给药12 h和24 h后，观察组ITBVI、GEDVI和EVLWI均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表3。

表3 两组患者血流动力学指标比较

2.4 两组疗效比较观察组患者治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表4。

表4 两组患者治疗总有效率比较（n，%）

2.5 两组患者血清APOB/APOA-I比值比较治疗前，两组患者血清APOB、APOA-I水平以及APOB/APOA-I比值对比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清APOB、APOA-I水平以及APOB/APOA-I比值均降低，其中观察组血清APOB、APOA-I水平以及APOB/APOA-I比值低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表5。

表5 两组患者血清APOB/APOA-I比值比较

2.6 两组患者不良反应发生率比较两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表6。

表6 两组患者不良反应发生率比较（n，%）

3 讨论

rhBNP由多个氨基酸组成，在机体内作用途径较为多样，通过促进细胞内环磷酸鸟苷浓度升高使全身动脉和静脉扩张，降低心脏负荷[8]，还可抑制血管紧张素分泌，拮抗血管平滑肌细胞内去甲肾上腺素，抑制近曲小管重吸收作用，提高肾小球滤过率，促进排泄钠产生利尿作用[9]，同时对中枢和外周交感神经产生抑制作用，降低心肌耗氧量，改善心肌重构[10]。大多数心衰患者存在不同程度的内源性脑钠肽水平降低现象，补充脑钠肽成为治疗心衰的新型治疗手段。rhBNP通过重组DNA技术进行人工合成，具有和内源性脑钠肽相同序列，作用和功能也极为相似，在临床上取得了较好疗效[11,12]。左西孟旦可开放ATP-敏感性K+通道，使血管平滑肌细胞产生超极化现象，从而引发血管舒张效应[13]，同时由于左西孟旦具有钙离子增敏作用，当发生缺血后再灌注时为心肌提供保护作用[14,15]。

本研究结果表明，治疗后观察组患者LVEDD和LVESD均低于对照组；观察组LVEF高于对照组，表明rhBNP对患者心功能具有明显改善作用。治疗后观察组患者血清NT-proBNP、Copeptin和BigET-1明显低于对照组，表明rhBNP对患者心衰改善程度较大。血清NT-proBNP被认为收缩性心衰患者诊断时的重要标志物，血清中含量越高表示心衰程度越严重[16]。Copeptin参与组成了精氨酸加压素原C末端，精氨酸加压素又称血管升压素，对血压具有调节作用，与多种心血管疾病息息相关[17]，Copeptin常与精氨酸加压素等量释放，因此可反应机体中精氨酸加压素在血液循环中水平，常作为检测标志物来检测心血管疾病[18]。目前研究证明，血脂与动脉粥样硬化有密切关系，低密度脂蛋白胆固醇为首要致动脉粥样硬化性脂蛋白，APOB为其主要成分，在蛋白质量中占比95%以上。据报道[19]，脂蛋白是血管疾病相关的危险总结指数，APOB/APOA-I比值与低密度脂蛋白胆固醇水平一样可为急性冠脉综合征患者提供相似的预测信息，但较任何一项血脂比值都更具优势，是全部缺血性事件最敏感、最特异、最强的指标。结果显示：治疗后，两组血清APOB、APOA-I水平以及APOB/APOA-I比值均降低，其中观察组血清APOB、APOA-I水平以及APOB/APOA-I比值低于对照组，提示rhBNP联合左西孟旦可进一步改善缺血性心肌病患者心脏动脉硬化程度，减轻病情，改善其心功能和预后。

给药0 h后，两组患者ITBVI、GEDVI和EVLWI无明显差异；给药4 h后，两组患者ITBVI和EVLWI无明显差异，但观察组GEDVI低于对照组；给药12 h和24 h后，观察组ITBVI、GEDVI和EVLWI均低于对照组，以上结果进一步表明，应用rhBNP联合左西孟旦可明显改善患者心衰症状并可稳定血流动力学。观察组患者治疗总有效率高于对照组，但不以增加不良反应为代价，表明通过联合用药，可有效扩张动静脉血管且不增加心肌耗氧量，降低心脏前后负荷，使患者血流动力学和心衰症状得以改善，且rhBNP无正性肌力作用，左西孟旦为新型正性肌力作用药物，二者联用具有协同作用[20]。

综上所述，rhBNP联合左西孟旦治疗缺血性心肌病患者心衰，可改善ITBVI及Copeptin水平，提高患者心功能，具有较高疗效且不增加不良反应。