不同药物对妇科腹腔镜手术术后恶心呕吐的预防效果：贝叶斯网状Meta分析

魏秀敏 刘 峥 王玉洁 孙鹏宇 武广函 时鹏才

（1 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）麻醉科，山东省麻醉与呼吸危重症研究所，山东 济南 250013；2 潍坊医学院麻醉学院，山东 潍坊 261053）

术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）是妇科腹腔镜术后的常见问题，发生率为40%～77%[1]。成年女性PONV的发生率是男性的2～4倍，且其症状可能更严重，这可能与女性体内的激素有关。多数PONV发生在月经周期的黄体期，腹腔镜手术导致PONV的原因还与手术所需的腹内压增加有关[2]。PONV可导致严重并发症，如吸入性肺炎、脱水和术后伤口撕裂，还会导致延迟出院，增加患者的经济负担[3]。因此，临床需尽可能预防PONV的发生。许多止吐药物被用于预防妇科腹腔镜手术PONV，包括选择性5-羟色胺3型（5-hydroxytriptamine 3，5-HT3）受体拮抗剂、神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）抑制剂、多巴胺受体拮抗剂、皮质类固醇、抗组胺药物、抗胆碱能药物等[4]。并非所有患者都需要在手术前接受常规预防PONV，但接受妇科腹腔镜手术的妇女代表了PONV的高风险人群，建议常规使用药物预防。现有的临床研究大多为随机对照试验（randomized clinical trial，RCTs），传统的Meta分析只能进行两种止吐药物效果的对比，无法有效的比较多种止吐药物之间的效果，从而影响了临床上对于止吐药物的选择。本系统综述和网络荟萃分析（network Meta-analysis，NMA）的目的是评估不同药物预防妇科腹腔镜手术PONV的有效性。本研究报告符合《NMA优先报告条目-The PRISMA扩展申明》的要求。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取3位独立的研究者对PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、万方等数据库进行检索，搜索日期截止为2023年5月1日。搜索策略围绕PICOS工具构建：（P）人群，接受妇科腹腔镜检查的人群；（I）干预，药物预防PONV；（C）干预措施，与不同药物比较或与安慰剂比较；（O）结局，PONV发生率；（S）研究类型，RCTs。在搜索过程中，通过主题词结合自由词的方法，全部检索策略均在完成若干次预检索的情况下予以确定。针对检索获得的综述、指南以及Meta分析等文献资料，经过人工筛选的形式选出与入选标准相符的研究文献。相关检索策略秉承系统评价以及Meta分析制定的PRISMA声明[5]。基于已经发表的文献资料展开本研究的数据分析，不牵涉到暴露患者个人信息的情况，故无须对本研究进行伦理审查工作。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①以防治PONV作为目标展开的研究分析。②涵盖PONV发生的结局指标。③妇科腹腔镜手术。④RCTs研究。排除标准：①数据不完整的研究。②无对照组的研究。③动物实验。④重复发表的研究。⑤分组信息模糊的研究。

1.3 文献筛选及资料提取 选取2位研究者参与筛选文献以及提取资料的工作实现。首先，针对文献标题进行筛查工作，将明显与要求不符、重复出现的文献进行剔除；然后，针对筛查之后的文献展开全文阅读，判断文献是否与纳入标准相符。针对需要纳入研究的文献，安排2位研究者彼此核对的情况下，确定其与纳入标准相一致。而无法确定能否纳入研究的文献，则安排第3位研究者进行仔细阅读，判断是否将其纳入到研究范畴。纳入文献资料涵盖内容：①基本信息，包括文献标题、发表时间、第一作者以及国家等。②研究特征，对照组与试验组安排的干预措施，选定的研究对象具体数量。③对文献偏倚展开风险评估工作要用到的信息资料。④结局指标，对照组与试验组具体的PONV发生例数。

1.4 文献质量评价 基于Cochrane系统评价员手册内提供的偏倚风险工具，针对检索筛查的文献完成质量评估工作[6]。具体内容包括：采用的随机方法、分配隐藏、研究对象及研究者的盲法、处理数据的盲法、数据结果信息的完整性、选择性的结果报道信息、其他偏倚。本文所有的文献质量评估均为2位研究者独立进行并交叉检验，如遇分歧，与通信作者讨论后解决。

1.5 统计学分析 应用Stata 15.0及OpenBUGS（3.2.3版本）软件，通过贝叶斯模型完成具体的网络Meta数据分析，且绘制所需要的图表资料。选择比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）进行统计分析，95%CI不包括1则差异有统计学意义[7]。以术后恶心（postoperative nausea，PON）、术后呕吐（postoperative vomiting，POV）分别为结局指标绘制证据网络图。构建一个经比较调整的漏斗图，根据图的不对称性确定发表偏倚。最后生成干预措施的网络证据图，其中每个节点代表1种预防方法，节点的大小由直接接受干预的患者数量决定，节点之间由表示干预直接关系的直线相连，直线的粗细取决于干预的直接证据数量。在网状Meta分析所得到最终的结果，通过累计排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）针对各项干预措施达到的疗效优劣展开排序[8]，SUCRA值越高提示该干预措施效果越好，并绘制出结果排序图。

2 结果

2.1 文献检索结果 最终纳入符合标准的相关文献20篇[1,4,9-26]。筛选文献的具体流程情况见图1。累积样本量是2879例。相关纳入文献表现出来的基本特征情况见表1，详细纳入文献质量评价见图2。随机效应模型分析结果均显示，P＞0.05，无明显统计学差异。

图1 文献筛选流程图

图2 偏倚风险评估表

2.2 贝叶斯网状Meta分析结果

2.2.1 PON的发生率 20项研究报告了PON结果，共包含2879例患者。根据SUCRA曲线下面积，预防妇科腹腔镜手术PON效果排序为5-HT3受体拮抗阿扎司琼（SUCRA=72.7%）、昂丹司琼（SUCRA=71.0%）疗效最高，其次是帕洛诺司琼（SUCRA=64.9%），雷莫司琼（SUCRA=62.4%），地塞米松（SUCRA=60.01%），甲氧氯普胺（SUCRA=58.1%），盐酸苯甲嗪（SUCRA=50.9%），阿立必利（SUCRA=48.3%），阿瑞匹坦（SUCRA=43.0%），氟哌啶醇（SUCRA=42.2%），托烷司琼（SUCRA=37.2%），格拉司琼（SUCRA=32.8%），氟哌利多（SUCRA=27.8%）。网状Meta分析结果见图3。药物预防妇科腹腔镜PON的网络证据图见图4，其中与氟哌啶醇相比，昂丹司琼（OR=0.40，95%CI=0.20～0.83）显著降低了PON的发生率，差异有统计学意义（P＜0.05）。网状结果分析，阿扎司琼和昂丹司琼是预防妇科腹腔镜PON最有效的药物。根据漏斗图结果显示，未见明显的发表偏倚，见图5。

图3 PON网状Meta分析结果

图4 不同干预措施预防PON的网络证据图

图5 不同干预措施预防PON的漏斗图

2.2.2 POV的发生率根据SUCRA曲线下面积，预防妇科腹腔镜手术POV效果排序为多巴胺2受体拮抗剂氟哌啶醇（SUCRA=87.7%），氟哌利多（SUCRA=86.9%）的疗效较高，其次是阿扎司琼（SUCRA=82.1%），地塞米松（SUCRA=73.9%），昂丹司琼（SUCRA=69.0%），托烷司琼（SUCRA=62.9%），盐酸苯甲嗪（SUCRA=54.7%），阿利必利（SUCRA=49.8%），甲氧氯普胺（SUCRA=44.1%），格拉司琼（SUCRA=17.2%），阿瑞匹坦（SUCRA=13.0%），帕洛诺司琼（SUCRA=11.4%），雷莫司琼（SUCRA=11.3%）。网状Meta分析结果见图6。药物预防妇科腹腔镜POV的网络证据图见图7，其中与雷莫司琼相比，氟哌啶醇（OR=0.01，95%CI=0.00～0.39）、氟哌利多（OR=0.01，95%CI=0.00～0.40）、阿扎司琼（OR=0.01，95%CI=0.00～0.47）、地塞米松（OR=0.01，95%CI=0.00～0.79）、昂丹司琼（OR=0.02，95%CI=0.00～0.68）、托烷司琼（OR=0.02，95%CI=0.00～0.40），显著减少POV，差异均有统计学意义（P＜0.05）。网状结果分析，氟哌啶醇和氟哌利多是预防妇科腹腔镜POV最有效的药物。根据漏斗图结果显示，未见明显的发表偏倚，见图8。

图6 POV网状meta分析结果

图7 不同干预措施预防POV的网络证据图

图8 不同干预措施预防POV漏斗图

3 讨论

本研究中共纳入了20项研究，共包括2879例患者，比较了13种药物，以期探讨最佳的预防妇科腹腔镜手术PONV的方法。本研究结果表明，5-HT3受体拮抗剂（阿扎司琼和昂丹司琼）是预防PON最有效的方法。D2受体拮抗剂（氟哌啶醇和氟哌利多）是预防POV最有效的方法。5-HT3受体拮抗剂抑制呕吐发生的机制是通过结合中枢部位的5-HT受体以及外周的胃肠嗜铬细胞，进而达到阻断冲动朝着呕吐中枢传入以及抑制释放5-HT的效果[27]。该类药物的明显特征就是分子结构与5-HT表现出很强的相似性，能够高效地与5-HT3受体的结合起到选择性作用。然而，其对α、β-肾上腺素能受体、组胺H1及H2受体发挥的作用相对较弱，对毒蕈碱胆碱能M受体基本不发挥作用，有助于降低不良反应发生率，很少出现锥体外系反应[28]。昂丹司琼是第1个上市的选择5-HT3受体拮抗剂，与其他药物相比被认为是金标准[29]。阿扎司琼是是苯甲酰胺的衍生物，其化学结构与其他5-HT3受体拮抗剂如格拉司琼、昂丹司琼、雷莫司琼和托烷司琼不同，阿扎司琼的药效持续时间更长，已被证明在预防抗癌药物引起的恶心和呕吐方面是非常有效的[26]。昂丹司琼和阿扎司琼对PONV的总体控制率相似，但阿扎司琼在12～24 h内降低PONV的效果明显优于昂丹司琼，并倾向于减少抢救性止吐药物的需求，这种差异可能是由于阿扎司琼的半衰期比昂丹司琼长，且阿扎司琼延迟了胃排空[30]。

5-HT3受体拮抗剂最常见的不良反应是头晕和头痛[28]。不同的研究中观察到5-HT3受体拮抗剂的不良事件在所有患者中都是相似的，且未发生严重的不良反应。本研究表明，阿扎司琼、昂丹司琼与其他药物相比，5-HT3受体拮抗剂在预防PON方面具有较高的疗效。多巴胺2受体拮抗剂氟哌利多是PONV最常用的止吐药物，但其有QT延长的风险[31]。氟哌啶醇的化学结构与氟哌利多相似，是氟哌利多的替代品，有较好的止吐作用[32]。大剂量氟哌啶醇可能产生一些不良反应，如QT延长、镇静和锥体外系反应，但小剂量氟哌啶醇（1 mg）既没有明显的QT间期延长，也没有任何明显的镇静作用或锥体外系反应[33]。本研究结果表明，氟哌啶醇和氟哌利多在预防POV方面表现出较好的作用效果。皮质类固醇如地塞米松可有效预防PONV，但其作用机制尚不清楚[34]。地塞米松用于治疗化疗后恶心呕吐也具有可观的效果[35]。本研究结果表明，地塞米松用于治疗PONV具有较好的效果。

PONV的起源是多因素的，现有的止吐药物没有一种是对所有患者完全有效的。使用两种或两种以上不同类别的药物联合治疗是一种更有效的方案，不同药物与不同受体结合进行多模式治疗，可能比使用单一止吐药物更有效。昂丹司琼和地塞米松的联合用药在预防化疗所致呕吐方面取得了良好的效果，且这种联合用药不会引起镇静或锥体外系不良反应[36]。其他更有效的药物组合还需进一步的RCTs来证实。

本研究的局限性：首先，各医疗中心临床干预时间不同，包括术前、术中、术后用药。其次，一些试验的样本量少，这导致分析能力降低。第三，不同研究PONV的严重程度评分和等级略有不同。本研究未分析PONV的连续数据。第四，由于每项研究报告的不良反应的测量方法和形式不同，无法将不良事件的发生率纳入当前的研究中。最后，发表偏倚难以避免，阴性结果很少发表。

本研究优势：本研究中只纳入了RCTs，质量评价水平为中到高。此外，对预防PONV的药物和药物组合进行了全面总结，结果可以指导临床医师在这类患者中选择有效的止吐药物。

综上所述，5-HT3受体拮抗剂阿扎司琼和昂丹司琼是预防妇科腹腔镜手术PON的最佳药物，多巴胺2受体拮抗剂氟哌啶醇和氟哌利多是预防妇科腹腔镜手术POV的最佳药物。此结果为今后临床药物使用的决策提供了有效的证据，并为使用药物预防PONV提供了进一步的指导。