睾丸恶性肿瘤早期诊疗进展

韦苇 易贤林

睾丸恶性肿瘤(睾丸癌)可分为生殖细胞肿瘤、非生殖细胞肿瘤和睾丸继发性肿瘤。95%的睾丸癌是睾丸生殖细胞肿瘤,主要分为两类:精原细胞瘤和非精原细胞瘤[1]。是20至40岁男性中最常见的实体恶性肿瘤[2-3]。

1998年,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)发布了睾丸癌诊断治疗指南。2001年,欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology, EUA)发布了睾丸癌治疗指南。2019年,美国泌尿外科学会(American Urological Association, AUA)发布了其第一份睾丸癌早期治疗指南。2009年,中华医学会泌尿外科学分会(Chinese Urology Association, CUA)发布了睾丸肿瘤诊断治疗指南。与其他指南不同的是,我国的指南命名为睾丸肿瘤(以睾丸癌为主)。和CUA一样,EUA指南也包括了一些良性和交界性睾丸肿瘤,它将精细胞瘤、性索间质肿瘤如间质细胞瘤、支持细胞瘤、颗粒细胞瘤等统一纳入到“罕见的成人睾丸肿瘤”章节描述[4]。本文以各大指南为基准,对睾丸癌早期治疗进展进行初步总结。

一、病因病理学

睾丸癌占成人肿瘤的1%,占泌尿系统肿瘤的5%[4]。2019年美国预计有9 500名男性被诊断患有睾丸癌[5]。过去几十年中,睾丸癌在工业化国家发病率呈增加趋势,近40年其发病率翻了一番[3,6]。各大指南一致确定睾丸癌发病的危险因素是睾丸发育不全综合征(隐睾、尿道下裂、少/弱精症、不孕)、原位生殖细胞肿瘤[4]、Klinefelter综合征、睾丸女性化综合征、家族史、个人史(存在对侧肿瘤)、环境和/或生活方式与遗传易感性的综合影响等。

二、早期诊断

1.肿瘤标志物:睾丸癌通常表现为单侧睾丸无痛性肿物,超声检查敏感性甚至可接近100%[7]。由于诊疗水平的提高,1973年至2014年期间,美国局限性睾丸肿瘤的早期确诊率从55%提高到了68%,目前只有不到15%的患者存在肺部、内脏或非区域淋巴结转移[2]。在组织学标志物方面,EUA在2017年就提出了反式作用因子POU家族的同源域转录因子、转录因子GATA3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、CD30、CD117等生殖细胞肿瘤标志物。睾丸生殖细胞肿瘤中12号染色体短臂异位也较常见[8]。

目前,睾丸癌的3大可靠血清肿瘤标志物是甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)。对于有睾丸实质性肿物的疑癌患者,AUA指南推荐应在睾丸切除术等任何治疗之前检测上述血清肿瘤标志物。EUA指南推荐在睾丸切除术之前和之后5～7 d检测上述血清标志物,直到血清肿瘤标志物正常[4]。EAU指南还提出,复发时只有25%的患者AFP和β-hCG升高,尽管可以治愈,但仍有30%的患者LDH可能持续升高[9]。由此表明,上述肿瘤标志物应作为复发指标用于常规随访。

近10年,基于核酸的标志物特别是非编码微核糖核酸(microRNA, miRNA)已引发学界关注,它们可以作为癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用[10]。血清miRNA是有临床前景的睾丸恶性肿瘤生物标志物。循环miR-371a-3p已被各指南公认为是睾丸生殖细胞肿瘤新一代血清生物标志物[11],其与疾病严重程度、治疗反应、复发和残余病灶等相关。

在恶性生殖细胞肿瘤中,miR-371-373(染色体19q13)和miR-302-367(染色体4q25)特异性表达增加。其中,miR-371a-3p敏感性、特异性和准确性最高[12]。除了畸胎瘤,miR-371a-3p在所有睾丸癌亚型的组织及血清中表达都是升高的。血清miR-371a-3p诊断精原细胞瘤的敏感性为89.8%,特异性为96.1%;非精原细胞瘤的敏感性为95%,特异性为96.1%[10]。miR-371a-3p水平可以区分转移性与局限性肿瘤,作为精原细胞瘤保留睾丸手术的标志物。miR-371a-3p不仅可用于化疗效果预测,还可用于肿瘤残留活性及复发的监测[10]。

2.影像学:EAU指南指出,MRI是成人和大龄儿童首选的阴囊成像方式,其在隐睾定位诊断方面具有比超声更高的敏感性(84%～96%)和特异性(100%)[13]。但是,各指南均不推荐MRI应用于可疑睾丸肿瘤病变的初步评估和诊断,超声是睾丸肿瘤筛查的首选检查[4]。增强CT检查是最敏感的睾丸癌分期方法,可同时评估胸部、腹部和盆腔有无病变[14]。EUA指南推荐睾丸肿瘤患者在睾丸切除术前需行增强CT检查协助临床分期[4]。

因为FDG-PET CT的假阳性可达80%,EUA指南不支持使用其进行初始分期和随访[4],EUA指南仅推荐其用于>3 cm的精原细胞瘤化疗后残留病灶检测,且应在最后一个化疗周期后至少两个月进行,因为化疗引起的炎症和成纤维增生可导致假阳性结果[15]。

三、早期治疗

治疗方面,AUA与NCCN指南侧重点不一样,NCCN指南的负责人是肿瘤内科医生,他对放疗的靶区图作了详细介绍。AUA指南的3位主要负责人都是泌尿外科医生,对外科手术的描述更详细。

1.根治性睾丸切除术:AUA指南推荐必要时冻存精子;对疑似恶性肿瘤且对侧睾丸正常患者推荐行根治性腹股沟睾丸切除术,不推荐睾丸保留手术,不推荐行经阴囊睾丸切除术。各大指南均建议在手术时或手术后植入睾丸假体[4]。

2.睾丸部分切除术(testis-sparing surgery, TSS):对于肿瘤<2 cm、希望保留性腺功能的患者,AUA指南推荐经腹股沟切口TSS作为备选手术方案,这部分患者包括:①有不确定的超声/体检结果和阴性肿瘤标志物(hCG和AFP);②先天性、后天性或功能性孤立性睾丸;③双侧同时性肿瘤。行TSS时,除可疑肿块外,还应获得同侧睾丸正常组织的多点活检。EUA指南则以肿瘤体积来确定TSS适应症,在双侧肿瘤或孤立性睾丸恶性肿瘤中,当肿瘤体积小于睾丸体积的约30%时,可根据术中冰冻切片结果决定是否行TSS,术中冰冻病理切片结果是可靠的,与术后的常规组织病理学结果高度一致[4]。EUA指南不推荐对所有患者进行常规对侧睾丸活检[3],推荐对高风险患者(睾丸体积<12 ml,和/或隐睾病史)行对侧活检以排除原位生殖细胞肿瘤[4]。由于双侧睾丸结节多由先天性肾上腺增生引起,必须保守治疗,避免行睾丸切除术[4]。

3.腹膜后淋巴结清扫:EUA指南建议对于Ⅰ期非精原生殖细胞肿瘤(non-seminomatous germ cell tumour, NSGCT)患者根据血管侵犯情况行监测或风险适应性治疗。如果患者不愿意接受监测,可行一疗程的BEP(顺铂+依托泊苷+博来霉素)作为辅助治疗,临床证明其在复发率方面优于腹膜后淋巴结清扫术(retroperitoneal lymph node dissection, RPLND)。

AUA指南推荐对绝大部分ⅠA期NSGCT患者严密监测;对ⅠB期NSGCT患者可行严密监测、RPLND或一至两个周期的BEP方案化疗。但AUA指南专家意见还认为,肿瘤原发部位在睾丸,存在NSGCT与非恶性生殖细胞肿瘤成分(恶性转化的畸胎瘤;伴恶性成分的青春期后畸胎瘤[4]),建议行RPLND,因为这些患者对化疗不敏感[16]。此外,ⅡA期NSGCT且睾丸切除术后AFP和hCG正常的患者,可选择RPLND或化疗。RPLND不仅是一个分期手段,还适合于有希望治愈的患者。但RPLND有一些需要注意的地方:①遗留肠系膜下动脉上方的主动脉旁淋巴结是有争议的,虽然有研究发现在Ⅱ期患者中该区域淋巴结阳性率为19%[17];②改良左侧淋巴结清扫术可能遗漏腔静脉前、腔静脉旁和腔静脉后淋巴结,是否清扫主动脉下腔静脉间淋巴结尚存在争议,保留神经不应降低淋巴结清扫的质量;③应分离/结扎部分腰静脉,同侧生殖血管均应切除。NCCN指南指出,化疗后RPLND适用于转移性NSGCT患者,包括化疗后血清肿瘤标志物正常后仍残留的腹膜后肿物。所有化疗后接受RPLND的患者均应行双侧标准化RPLND。

4.严密监测:对于Ⅰ期精原细胞瘤和Ⅰ期NSGCT患者,各大指南推荐的首选治疗模式均在向严密监测转变[4]。在临床Ⅰ期NSGCT,淋巴血管侵犯是唯一可靠的复发风险预测标志。尽管EUA指南提出小于15%的Ⅰ期精原细胞瘤患者有亚临床转移,如仅行单独睾丸切除,通常会在腹膜后复发[18]。但是,NCCN指南强烈推荐对T1～T3期患者行监测;CUA指南推荐对T1～T2期患者行严密监测或单/双周期卡铂辅助化疗,不再推荐将放疗作为辅助治疗手段;AUA指南则强烈推荐对Ⅰ期精原细胞瘤的患者在睾丸切除术后进行监测,其认为辅助放疗和基于卡铂的辅助化疗都不是最优方案(证据水平为B):①对于Ⅰ期精原细胞瘤,患者可在睾丸切除术后接受严密监测、卡铂化疗或放疗,超过80%的患者不会复发,疾病特异性生存率为100%[18]。②有研究证实,尽管严密监测的复发率(15%～20%)高于辅助放疗或者化疗(3%～9%),但在预后方面,3种治疗方案的预后相似[18]。但是,辅助性放化疗可导致胃肠道[19]、不孕[20]、继发性恶性肿瘤[21]等,严密监测则避免了不必要的治疗相关毒性。

5.放疗:精原细胞瘤对放疗敏感。主动脉旁和同侧髂血管旁淋巴结中等剂量(总共20～24 Gy)辅助放疗可将复发率降至1%～3%[19],但是继发性非生殖细胞恶性肿瘤的风险会增加[22]。

6.化疗:睾丸恶性肿瘤对基于顺铂的化疗疗效满意,AUA推荐对于非纯畸胎瘤的Ⅱ期NSGCT患者在RPLND后应严密监测或辅助性化疗;首选监测pN1的NSGCT和/或pN1～3的单纯畸胎瘤;对于不接受监测的低风险ⅠA期患者,提供一个疗程的BEP辅助化疗[5];对于患有pN2～3的NSGCT患者首选以顺铂为基础的多药化疗。AUA指南推荐对复发风险高的Ⅰ期非精原细胞瘤患者进行术后化疗。如果睾丸切除术后肿瘤标志物升高,即使是影像学检查显示无转移证据(Ⅰ期),患者也应接受全身化疗[4]。

对肿瘤≤5 cm的Ⅱ期精原细胞瘤患者,行睾丸切除+RPLND,然后行腹盆腔淋巴结放疗+化疗。当肿瘤>5 cm时,单纯行睾丸切除术,然后行化疗或腹盆腔淋巴结放疗。对Ⅱ期NSGCT患者行睾丸切除+RPLND,然后行联合化疗或残余病灶切除。

7.风险适应治疗:EUA指南强烈推荐为Ⅰ期NSGCT患者提供基于淋巴血管侵犯的监测或风险适应治疗,单周期BEP辅助化疗的复发风险约为2%～3%[4]。研究显示,依据是否存在睾丸肿瘤大小>4 cm和睾丸间质网侵犯来分层,临床Ⅰ期精原细胞瘤患者可细分为低危复发组和高危复发组,其复发风险分别为6%和32%[23]。两项基于危险因素的前瞻性试验证明了风险适应性治疗方案的可行性。其中一项研究对没有危险因素或只有一种危险因素的患者进行了监测,对具有两种危险因素的患者提供一个疗程的卡铂化疗,中位随访5.6年,无危险因素的患者在监测组中的复发率为4%,而在卡铂辅助化疗组中为2%[24]。

8.对生育相关问题的重视:EAU指南指出,睾丸癌患者术前出现精子异常和Leydig细胞功能障碍较常见[4]。多达24%的睾丸癌患者为无精子症,近50%的患者在治疗前精子数量异常(少精子症)[23]。保留生育能力最经济的方案是保存精液;推荐在治疗前保存精液和进行生育能力评估(睾酮、促黄体激素和促卵泡激素水平)[25]。化疗和放疗都有致畸作用。因此,必须在治疗期间和治疗完成后至少6个月内采取避孕措施。生精功能通常在化疗后1～4年逐渐恢复。单周期BEP方案化疗后患者睾丸功能一般会在1年后完全恢复[26]。

9.对铂类化疗长期并发症的重视:睾丸癌化疗后长期生存者面临更高的其他部位肿瘤发病率、更高的心血管疾病和代谢综合征风险。其他不危及生命的并发症如耳毒性、神经毒性和生育问题也较常见。

四、早期随访

AUA指南指出,对于睾丸切除术后血清肿瘤标志物(AFP和hCG)水平临界升高(在正常上限3倍以内)的患者,在治疗之前应确证其上升趋势,因为可能出现假阳性升高。对于严密监测的Ⅰ期精原细胞瘤患者,前2年每4～6月进行腹部CT断层扫描并逐渐延长间隔时间。常规监测胸部X线片及血清肿瘤标志物。此外,对于Ⅰ期NSGCT患者,第1年每2～3月监测睾丸切除术后血清肿瘤标志物(AFP和hCG/±LDH)并逐渐延长间隔时间;每3～6月行腹部CT断层扫描和胸部X线片并逐渐延长间隔时间。复发风险较高的患者(如淋巴血管侵犯)缩短间隔时间。

睾丸恶性肿瘤发病率呈增加趋势。目前在Ⅰ期生殖细胞瘤的患者,更倾向严密监测或风险适应性治疗,不再推荐辅助性放疗。循环miR-371a-3p有望成为新一代血清标志物。一些社会因素,如医保情况、种族和居住地都可能影响治疗效果和生存率[27],需纳入到睾丸恶性肿瘤早期诊疗及随访的考量因素中。