慢性阻塞性肺疾病频繁急性加重表型的生物标志物研究进展

唐 玲,龙怀聪,高玉春

慢性阻塞性肺疾病全球创议(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)2023中慢阻肺的最新定义为:慢阻肺是一种异质性肺部状况,以慢性呼吸道症状(呼吸困难、咳嗽、咳痰)为特征,是由于气道和/或肺泡的异常所导致持续性气流阻塞[1]。作为一种具有高发病率、高死亡率特点的呼吸系统疾病,慢阻肺不仅给患者带来巨大负担,对全球卫生系统而言也是一个巨大挑战。在多种机制的参与下的反复急性加重是慢阻肺患者死亡的原因之一。据统计,约50%的急性加重事件并未报告[2]。频繁的急性加重是慢阻肺全因死亡的独立危险因素[3],慢阻肺患者一次急性加重入院其5年死亡率55.2%,两次中重度急性加重,其死亡风险增加至80%[3,4]。本文就慢阻肺频繁急性加重表型的生物标志物进行综述。

1 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的定义

随着时间的推移,AECOPD的定义逐步得到完善。从1987年Anthonisen首先提出的AECOPD的定义至今,AECOPD的定义仍然主要依据患者主观的症状感知,缺乏客观指标,加之缺乏对诸如症状加重持续时间、两次急性加重间隔时间等细节的界定,该定义仍受到一定争议。最新的GOLD 2023中关于AECOPD的定义为14天内发生的以呼吸困难和/或咳嗽和咳痰增加为特征的事件,可伴有呼吸急促和/或心动过速,通常与感染、污染或其他气道损伤引起的局部和全身炎症增加有关[1]。该定义明确界定2周以内的症状加重,且删除以往定义中的“导致需要额外治疗”,更全面涵盖了因各种原因未就医的急性加重患者。随着对AECOPD表型及其生物标志物的深入研究,该定义也许在未来会得到进一步修正。

2 慢阻肺频繁急性加重表型的定义

临床工作者发现AECOPD患者的临床表现、进展及治疗效果等方面均存在显著的异质性。就慢阻肺患者而言,表型体现的是不同慢阻肺患者中存在的某类疾病特征,与患者病情进展、药物治疗效果、转归等相关。有研究者根据其病因、加重的频率的不同等方面将其表型分为病原学表型、炎症表型、临床表现表型、合并症表型、频繁急性加重表型[5],其中频繁急性加重较为多见。Hurst等经过一项包含2138例慢阻肺患者且为期3年的大型观察性队列研究(ECLIPSE)报道了频繁加重表型的存在[6]。西班牙慢性阻塞性肺病指南(GesEPOC)根据其影像学表现将其进一步分为以肺气肿为主的频繁急性加重型及以慢支炎为主的频繁急性加重型[7],这两种类型患者激素治疗疗效存在明显差别。此后的部分研究也证实了这一表型的稳定性[8,9,4]。然而,随着时间的推移,后续许多研究针对该表型的稳定性的研究得出了不同观点。一项有影响力的研究(SPIROMICS)发现,慢阻肺患者病情恶化的频率随着时间的推移而变化很大[10]。针对这一争论,近期Mohsen 等通过对ECLIPSE和SPIROMICS两项研究数据的重新分析发现:该表型的稳定性受到两个因素的影响:潜在AECOPD率的稳定性,以及个别事件发生的随机性,仅仅基于观察到的AECOPD模式的频繁加重表型是不稳定的,未来需要评估较长时间的AECOPD病史或使用多变量预测模型的纵向研究来明确频繁急性加重表型的稳定性[11]。

目前,对于诊断频繁急性加重表型的急性加重事件频率尚无统一标准。在不同的临床研究中研究者关于急性加重次数的界定从1.6～3次/年。Seemungal等的研究以及Thomas的一项多中心的回顾观察性研究中就将过去一年急性加重≥3次/年定义为频繁加重[12]。在GOLD2020版中过去一年急性加重≥2次/年被定义为频繁加重[13],近几年的国内外研究较多使该定义。GOLD 2023将过去1年中发生≥2次中度急性加重和(或)≥1次导致入院的急性加重的高急性加重风险组患者(原C、D组患者)纳入E组进行统一管理[1]。总体而言,慢阻肺频繁急性加重表型的提出对于慢阻肺患者的精准化治疗及改善其预后具有重大推动作用。

3 慢阻肺频繁急性加重表型相关的生物标志物

频繁急性加重是慢阻肺一种常见且重要的表型,目前其临床特征及预后生物标志物尚未完全阐明。据统计,慢阻肺频繁急性加重患者死亡率占每年与慢阻肺相关住院病例的一半以上[14]。因此,早期识别有频繁恶化风险的个体,并采取个体化治疗方案来降低急性加重事件的风险尤为重要。

3.1 炎症标志物炎症反应参与慢阻肺的发生及发展已是公认的事实。许多研究对炎症反应在慢阻肺的发生发展、急性加重、加重后体内炎症水平的变化及再加重进行了探索。众所周知,C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)在许多感染性疾病中显著升高,其经济、快捷等特点使其作为一种常见的炎症标志物得到广泛研究。近年来的研究发现,AECOPD患者CRP血清水平明显升高并与其疾病严重程度相关[15,16]。Huang等的一项研究表明超敏C反应蛋白与慢阻肺患者前一年急性加重次数呈正相关[17]。Perera首次探索了AECOPD患者全身炎症标志物恢复的时间进程,持续较高的CRP水平与患者急性加重后50天内的频繁再加重相关[18]。有研究报道了CRP/白蛋白比率与慢阻肺患者预后的相关性[19]。近期,Herui 等的一项回顾性研究发现,AECOPD患者入院时的CAR与患者再住院和频繁加重显著相关,入院时测得的CAR可作为慢阻肺急性加重期患者再住院和频繁加重的独立预测指标[20]。

白介素6(IL-6)作为一种敏感的炎症标志物,在脓毒症等感染性疾病中得到广泛研究。Huang等的一项前瞻性研究根据基线IL-6水平将65名稳定期慢阻肺患者分为低IL-6组和高IL-6组,并对两组患者进行为期1年的随访,研究发现高IL-6组患者比低IL-6组经历了更频繁的急性加重事件,IL-6浓度≥14.030 pg/ml是稳定期慢阻肺患者在下一年发生≥2次急性加重的危险因素,测定IL-6水平有助于指导临床医生及时的发现该类人群并及时采取治疗措施来预防其急性加重的发生[21]。随着样本采集技术的进步,研究者对于生物标志物的研究不再局限于血液样本。王吉天等的研究通过测定稳定期慢阻肺患者唾液中的炎症因子,并对其进行随访1年发现,频繁急性加重的患者唾液中炎症因子IL-6较非频繁急性加重者更高,其可作为慢阻肺频繁急性发作的筛选指标[22]。

其他炎症因子如IL-8预测慢阻肺患者频繁急性加重的价值也有报道,Han等的研究证实了持续急性加重(每年≥1次,持续3年)与较高的IL-8浓度相关[10]。Zhang等的一项横断面观察性研究也发现频繁急性加重患者血清IL-8水平显著高于非频繁急性加重患者,有望成为慢阻肺患者频繁急性加重的一项预测指标[23]。Fu等研究发现,既往急性加重事件通过激活IL-1β-全身炎症轴导致未来急性加重风险的增加,气道IL-1β与慢阻肺频繁加重相关[24]。

外周血中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)其作为一项经济且易于获得的指标,在呼吸系统、消化系统等的炎症性疾病中已有研究。多项研究证实NLR升高与慢阻肺急性加重患者的短期内死亡风险增加相关[25,26]。孙泽丽等研究发现AECOPD患者的前一年急性加重次数与 NLR呈正相关,NLR可作为预测 慢阻肺频繁急性加重的生物标志物[27]。Lee等的研究表明,NLR水平与慢阻肺患者气流受限严重程度呈负相关,AECOPD患者较高的NLR水平与第一年随访期间的急性加重相关[28]。Lu等的研究表明,频繁急性加重者NLR水平较高,当急性期测得的NLR值为10.23时,预测预后不良的敏感度和特异度分别为62.1%和92.0%,NLR有望成为预测频繁加重患者严重AECOPD预后的一种有前景的生物标志物[29]。

3.2 维生素D维生素D是一种脂溶性维生素,在肝脏中通过CYP2R1酶转化为25(OH)D,接着在肾脏和其他组织中通过CYP27B1酶转化成具生物活性的1,25(OH)2D。作为一种类固醇激素,维生素D还具有抗感染和免疫调节的作用,其在慢阻肺、支气管哮喘、糖尿病、女性生殖系统等疾病中的作用得到广泛研究。

研究已经证实,维生素D的减少与慢阻肺患者呼吸道感染的频率增加有关,许多慢阻肺患者血清维生素D水平降低甚至缺乏,AECOPD患者的血清维生素D水平较稳定期慢阻肺患者低,且与疾病严重程度及不良预后显著相关[30,31]。然而维生素D水平是否与慢阻肺患者频繁急性加重相关,不同的研究得出了不同的结论。Jorde等的一项单中心横断面观察性研究发现虽然不同GOLD分期的慢阻肺患者急性加重频率有显著差异,但维生素D水平与急性加重无关[31]。Rachida等研究了补充维生素D对伴有维生素D缺乏的AECOPD的影响。这是一项多中心随机对照试验,研究者将过去一年中有一次或多次急性加重且维生素D缺乏的慢性阻塞性肺疾病患者按1∶1的比例随机分配,受试者每周接受一次维生素D3或者安慰剂治疗1年,观察患者急性加重的发生率,结果显示补充维生素D不能降低缺乏维生素D的慢阻肺患者的急性加重率[32]。然而,Jolliffe等荟萃分析显示:在维生素D浓度低于25 nmol/L的患者中,补充维生素D使急性加重发病率降低了近50%[33]。Malinovschi等对没有服用维生素D补充剂的97名慢阻肺患者进行了一项回顾性观察队列研究,研究表明,严重维生素D缺乏症的患病率在频繁加重组高于非频繁加重组,严重缺乏维生素D与频繁加重和住院相关[34]。值得一提的是,该研究属于回顾性研究,尽管此前有研究报道了慢阻肺患者一年期间维生素D水平的稳定,但不能排除病情恶化本就会导致维生素D水平降低的可能。以上研究结果的不同可能与纳入受试者的疾病严重程度、基线维生素D水平、维生素D补充方式及研究类型不同有关。简言之,就现有的研究结果来看,维生素D严重缺乏可能与慢阻肺患者频繁急性加重的发生和预后相关,但仍需大量前瞻性随机对照试验进一步证实。

3.3 其他纤维蛋白原不仅是一种重要的凝血因子,还是一种主要的急性期反应物。Mannino等的研究发现纤维蛋白原水平与慢阻肺患者每年恶化的次数呈显著正相关[35]。Kim等的一项回顾性研究发现,以纤维蛋白原水平350 mg/dl为阈值,高纤维蛋白原水平组的患者有更多的急性加重病史,多元回归分析显示,纤维蛋白原水平与慢阻肺患者的急性加重相关,其可以作为一个有用的生物标志物来确定慢阻肺患者的临床表型[36]。其他诸如血清内皮抑素 、血清CX3CL1、血清淀粉样蛋白 A、成纤维细胞生长因子23、基于生物信息学的miR-23a、痰液中的蛋白等标志物也逐渐受到关注[37～40]。目前关于这些标志物的研究不多,其确切价值有待进一步研究。

4 总结

慢阻肺在许多方面存在显著异质性。尽管GOLD2023对于AECOPD的定义有了更客观和全面的定义,但在临床诊疗中其诊断仍然主要依靠患者主观的症状感知。尽管已有很多试验致力于探究炎症标志物、细胞因子、维生素D等作为慢阻肺频繁急性加重表型生物标志物的价值,但由于受试者疾病严重程度、研究类型等的差异,许多研究结果相互矛盾,目前仍然缺乏确切的生物标志物来帮助及早识别频繁急性加重患者。但值得肯定的是,从慢阻肺频繁急性加重表型的提出到对其生物标志物的不断探索,未来对于慢阻肺的诊治必将越来越趋于精准化。