胃癌新靶标Claudin 18.2的临床研究进展

于鸿绪,阚禹娟,孟桂先,郭 健,张 磊,刘 微,王会岩,董 媛

(吉林医药学院,吉林 吉林 132013)

胃癌是我国发病率第二位,死亡率第三位的高发恶性肿瘤,约占全球胃癌患者40%以上[1],近年来更以年增长人数70万例、更加年轻化而成为威胁人类生命健康的首要因素[2]。在胃癌患者发病早期,常因临床症状不明显而被忽略,导致确诊患者多数处于胃癌的中晚期[3],有效的胃癌治疗方法是降低患者死亡率的关键,具有重要的临床意义。

1 胃癌的治疗方法

1.1 胃癌传统治疗方法

临床上早期胃癌患者的治疗主要以手术切除为主,同时根据患者病情进展配合放疗、化疗,然而此种治疗方法患者的复发率大于50%[4-6]。针对发展期胃癌患者,主要采用放疗、化疗方法,然而由于胃癌本身异质性强,药物敏感性差,进展快,转移快,癌症预后和总体治愈率并不理想[7-8],患者5年生存率只有30%[6]。

1.2 胃癌靶向治疗进展

随着胃癌研究的不断深入,靶向治疗正逐步成为提高胃癌患者总生存率(overall survival,OS)以及无进展生存率的重要技术。靶向治疗能够针对肿瘤特异性的标志分子,从而降低药物的副作用。其中由抗体介导的免疫导向治疗药物,因其拥有易于人源化,且毒副作用小等特点,受到各大制药企业的广泛关注。如靶向表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族蛋白的人类表皮生长因子受体2(human EGFR-2,HER-2)药物,如曲安珠单抗、西妥昔单抗,能够抑制约10%～30%胃癌患者(HER-2阳性)的发展。靶向血管内皮细胞生长因子和血管内皮生长因子受体的药物,如贝伐珠单抗和甲磺酸阿帕替尼片等,对46.6%胃癌患者有效,这为全世界的胃癌患者带来了福音[9-12]。

然而,胃癌具有极强的异质性,上述靶向治疗药物只适用于部分患者,寻找新的适用范围更广范的胃癌治疗靶点并研发新的治疗药物,具有重要意义。

2 Claudin 18.2在胃癌中的异常表达

2.1 Claudin 18.2概述

Claudin蛋白家族是由Furuse[13]等在1998年首次发现,目前已经发现有24个家族成员,相对分子质量25～27 kDa,是细胞间紧密连接的重要骨架蛋白[14],广泛表达于几乎所有上皮细胞[15]。2008年Sahin等通过对结肠上皮细胞谱系基因的测序分析,发现了Claudin 18蛋白家族的一个亚型Claudin 18.2。其结构是由两个细胞外环和两个细胞内环组成的四次跨膜蛋白,氨基末端和羧基末端均位于细胞膜内,第一个外环含有一个二硫键,可增加结构稳定性,第二个外环中有一个特殊的疏水氨基酸序列,可与相邻细胞的Claudins蛋白相应部位组成二聚体结构[16]。因其广泛高表达于胃、食道、胰腺、肺和卵巢在内的多处肿瘤组织中,但是无法在正常细胞中表达,具有高度选择性[17-19],因此Claudin 18.2有望成为治疗胃癌的新靶标。

2.2 靶向Claudin 18.2的胃癌治疗方法的临床进展

目前,靶向Claudin 18.2治疗胃癌的药物,唯一进入临床研究的是一款人源化单抗IMAB362。它是来自于中国仓鼠卵巢细胞的新型嵌合型抗体,能特异性地结合肿瘤癌细胞表面的Claudin 18.2蛋白,通过抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。随着转移性胃食管腺癌的临床试验进入Ⅲ期临床,证实IMAB362对胃癌患者的治疗疗效显著,安全性较高,且患者耐受良好[20]。

采用IMAB362对晚期胃食管癌患者的治疗,研究人员进行了Ⅱa期临床试验,并强调了重复剂量IMAB362(300 mg/m2和600 mg/m2)对转移性、复发性Claudin 18.2阳性胃癌患者的有效性和安全性,有效率为10%,疾病抵抗率为30%,为大规模的Ⅲ期临床研究提供了坚实的基础[21]。

在2016年的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,AI-Batran[22]公布了一项临床试验结果,IMAB362与EOX(表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨)一起给药,可以降低患者的死亡率。根据已公开的IMAB362Ⅲ期临床试验报告结果分析,该药治疗方案可将晚期胃癌患者OS由8.4个月延长到13.2个月;对于Claudin 18.2阳性患者,OS则会从9个月延长至16.7个月,这在胃癌的靶向免疫治疗中具有重要的应用价值。

在2019年一项以IMAB362为单药治疗复发或难治性晚期胃或食管下段腺癌的Ⅱ期研究显示[23],将54名患者分为3组,患者每2周注射IMAB362,进行5次定期注射,其中43例患者的抗肿瘤活性数据有效,有4名患者经过治疗病情有所缓解,6名患者的病情得到稳定,总的临床获益率为23%。因此以IMAB362为单药治疗在Claudin 18.2阳性进展期胃癌或胃食管结合部腺癌患者中耐受性良好。

2019年,经过中国国家药品监督管理局的严格审查,批准了由科济生物有限公司研究人员研发的重组人源化抗Claudin 18.2单克隆抗体注射液(AB011)项目,可以进行临床试验,用于治疗Claudin 18.2阳性的实体瘤患者。2020年,迈博斯生物有限公司经过大量的研究以及动物实验,研发出了具有长久良好治疗效果的Claudin 8.2人源化单克隆抗体新药TST001,可以用于胃癌的治疗。

此外,人源化Claudin18.2-自体嵌合抗原受体CAR-T细胞治疗胃癌也取得了重大进展。2018年,李宗海博士团队探索了Claudin 18.2 CAR-T治疗胃癌的新策略[24],首先研制了特异性靶向Claudin 18.2的高亲和力人源化单抗,并用其修饰T细胞,制备CAR-T细胞,分别进行了体外和体内的抗肿瘤活性研究。研究表明:Claudin 18.2在约73%胃癌、75%胰腺癌中高表达,Claudin 18.2 CAR-T细胞对两例人源性胃癌组织异种移植小鼠模型均展现出了显著的抗肿瘤活性,部分肿瘤完全清除。更令人欣喜的是,实验中Claudin 18.2 CAR-T细胞没有对小鼠的胃等正常脏器产生毒副作用。

2019年ASCO年会上,来自北京大学的肿瘤医院专家沈琳院长向全世界讲述了我国科济生物有限公司自主研制的CT041 Claudin 18.2 CAR-T细胞Ⅰa期临床试验的结果。治疗胃癌/胰腺癌的临床数据显示,12例转移性腺癌(胃癌7例,胰腺癌5例)中:1名患者的病情得到完全缓解,2名患者的病情有部分缓解,5名患者的病情初步稳定,2名患者的病情进展较为缓慢。该临床试验的总客观有效率为33.3%,没有出现病情恶化、治疗不当等引起的死亡或者严重神经毒性事件。

3 结 语

随着胃癌靶向治疗药物越来越丰富,对患者的覆盖率也越来越广,正逐渐成为继手术、放疗和化疗之后,主要的治疗手段。近年来,以Claudin 18.2为靶点开发的胃癌靶向治疗药物和免疫治疗方法取得了喜人的效果,未来还可能应用于更多的实体瘤治疗领域。例如IMAB362是治疗实体肿瘤和血液学肿瘤的一个更好的选择[25]。Claudin 18.2 CAR-T细胞也为胃癌和其他的Claudin 18.2阳性肿瘤患者的临床治疗带来了新的希望[26]。当前胃癌靶向药物的开发和临床实验研究仍处在基础阶段,期待Claudin 18.2新靶点将来在胃癌的诊断、治疗、评估中发挥更大的作用。