替格瑞洛联合不同剂量替罗非班对PCI 术后无复流疗效的Meta 分析

赵蒙，李丽，赵振宇

临沂市中心医院，山东临沂 276400

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）是快速开通冠脉狭窄或闭塞，恢复缺血心肌有效灌注的有效手段[1-2]。急性心肌梗死行PCI 治疗过程中，出现开通的犯罪血管前向血流中断或缓慢，使心肌得不到有效灌注，这种现象被称为无复流。尤其在急诊PCI 术中发生率较高，约为5%~14%[3-5]。发生无复流患者可出现持续心绞痛、心功能下降、恶性心律失常、心力衰竭，甚至猝死等心血管不良事件，严重影响预后及增加病死率[6]。无复流的预防及诊疗，在急性心肌梗死行PCI 治疗后，对提高患者预后有较大的临床意义。

替格瑞洛、阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班可有效阻断血小板聚集的通路，有较强的抗血小板作用，在急性抬高性心肌梗死患者PCI 术前、术后得到广泛应用，不同药物及剂量的组合对PCI 术后抗血小板作用强弱不同[7]，尤其在无复流患者中的临床应用价值尚不明确。故本研究拟收集替格瑞洛联合不同剂量替罗非班治疗无复流的临床随机对照试验，采用循证医学方法于2023 年1 月，严格评价替格瑞洛联合不同剂量替罗非班治疗无复流的临床疗效，以期为替格瑞洛联合替罗非班的临床应用提供更为充分的理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索以下数据库：CBM 中国生物医学、万方医学、知网医学、PubMed、Cochrane Library、Embase，检索时间限定为自建库至2023 年1 月。中文检索词为：替格瑞洛；替罗非班；无复流。英文检索词为：Ticagrelor; Tirofiban；No-reflow；No reflow。中文数据库以万方数据库为例，检索逻辑关系：[（主题=替格瑞洛）AND 主题=替罗非班]AND 主题=无复流。外文数据库以PubMed 为例，检索逻辑关系：{（Noreflow[Title/Abstract]）OR（No reflow[Title/Abstract]）}AND（Ticagrelor[Title]）AND（Tirofiban[Title]。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：临床随机对照体验。②研究对象：符合急性ST 段抬高型心肌梗死诊断标准[8]；无复流诊断标准：依据心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction, TIMI）血流分级TIMI≤2 级为无复流[9]。③结局指标：无复流发例数、出血事件发生例数、TIMI 血流3 级例数和主要心脏事件发生例数。

排除标准：①非随机对照试验；②动物研究；③单药治疗或联合其他研究药物或使用其他特殊器械治疗。

1.3 资料提取与质量评价

①提取资料：3 名独立研究者阅读所纳文献全文后提取以下资料项目：研究的干预措施、样本量，年龄、出血事件发生例数、TIMI 血流3 级例数、无复流发生例数和主要心脏事件发生例数等指标。②偏倚风险评估：本研究采用改良的Jadad 量表评估所纳RCT 的偏倚风险[10]。见表1。

表1 改良的Jadad 量表

1.4 统计方法

本研究应用Review Manager5.3软件进行Meta分析。本研究结局指标为二分类资料，以优势比OR为效应量，计算其95%CI。本研究通过计算I2值确定所纳RCT 之间的异质性。当I2≥50%时，判断为有异质性，应用随机效应模式进行Meta 分析。当I2<50%，认为无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的情况

本研究文献筛选流程见图1。所纳入的研究文献全为中文5 篇，共纳入患者561 例，所纳文献基本特征，见表2[11-15]。所纳入的研究改良的Jadad评分1 分，均为低质量文献。

图1 文献筛查流程图

表2 纳入文献特征

2.2 两组无复流事件发生率

有4 篇文献以无复流发生例数为评价指标。I2<50%，认为无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示在无复流发生率方面，替格瑞洛联合半量替罗非班治疗优于替格瑞洛联合全量替罗非班治疗，差异有统计学意义[OR=0.47，95%CI（0.26，0.85），P<0.05]。见图2、图3。漏斗图基本对称，提示不存在发表性偏倚。

图2 两组无复流事件发生率比较森林图

图3 两组无复流事件发生率比较漏斗图

2.3 两组出血事件发生率

有5 篇文献以出血事件发生例数为评价指标。I2<50%，认为无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示在出血事件发生率方面，替格瑞洛联合半量替罗非班治疗优于替格瑞洛联合全量替罗非班治疗，差异有统计学意义[OR=0.49，95%CI（0.27，0.89），P<0.05]。见图4、图5。漏斗图基本对称，提示不存在发表性偏倚。

图4 两组出血事件发生率比较森林图

图5 两组出血事件发生率比较漏斗图

2.4 两组TIMI 血流3 级事件发生率

有3 篇TIMI 血流3 级事件文献以TIMI 血流3 级事件发生例数为评价指标。I2<50%，认为无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示在TIMI 血流3 级事件发生率方面，替格瑞洛联合半量替罗非班治疗优于替格瑞洛联合全量替罗非班治疗，差异有统计学意义[OR=2.30，95%CI（1.24，4.27），P<0.01]。 见图6、图7。漏斗图基本对称，提示不存在发表性偏倚。

图6 两组TIMI 血流3 级事件发生率比较森林图

图7 两组TIMI 血流3 级事件发生率比较漏斗图

2.5 两组主要心脏事件发生率

有5 篇文献以主要心脏事件发生例数为评价指标。I2<50%，认为无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示在主要心脏事件发生率方面，替格瑞洛联合半量替罗非班治疗优于替格瑞洛联合全量替罗非班治疗，差异有统计学意义[OR=0.49，95%CI（0.29，0.84），P<0.01]。见图8、图9。漏斗图基本对称，提示不存在发表性偏倚。

图8 两组主要心脏事件发生率比较森林图

图9 两组主要心脏事件发生率比较漏斗图

3 讨论

急性心肌梗死患者行急诊冠状动脉介入治疗术，能及时开通血管、恢复心肌细胞供血，能有效改善预后，已经广泛应用于临床，但部分患者急诊PCI开通罪犯血管后，缺血心肌仍未得到有效灌注，发生无复流现象。这是预后不良的一种表现。其发病机制包括[16-17]：①微栓子学说。行PCI 治疗过程中，出现碎裂粥样斑块经破损内皮，顺血流栓塞远端微血管。②激活凝血功能。破碎的粥样斑块，激活凝血机制，形成新鲜血栓，栓塞远端血管。③血管扩张功能受损。闭塞血管内皮细胞水肿或坏死，对神经、体液调节反应不敏感，血管扩张功能受损。

目前PCI 诊疗过程中常规应用阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛和替罗非班等多种抗血小板药物。多重抗血小板联合治疗可有效降低无复流及主要心脏事件发生率被大家关注，Peng R等[18]研究发现应用替罗非班联合替格瑞洛和阿司匹林较仅用替格瑞洛和阿司匹林可有效降低无复流或慢血流发生率，改善心肌灌注功能，并未增加不良反应发生率。但由于可能增加出血事件的发生率，临床应用尚不成熟，Ⅱa 级推荐，A 级证据[19]。

替罗非班[20]是通过甘氨酸、天冬氨酸和精氨酸序列可逆性与血小板表面的GPⅡb/Ⅲa 交联位点结合，阻断血小板聚集通路，竞争性抑制纤维蛋白原等相关因子介导的血小板聚集，防止血栓形成。替格瑞洛[21]与其代谢产物可逆地与血小板P2Y12ADP受体结合，阻断信号传导与血小板活化，可作为患者急诊PCI 治疗术后的首选抗血小板药物[22]。因此替罗非班联合替格瑞洛能作用于血小板聚集过程中的多个靶点，起到较强抗栓作用。替格瑞洛与不同剂量替罗非班对PCI 术后无复流作用尚不明确，本研究纳入5 个相关临床随对照试验进行系统评价，结果显示，替格瑞洛联合半量替罗非班治疗较替格瑞洛联合全量替罗非班治疗比，PCI 术后无复流发生率、出血事件发生率和主要心脏事件发生率均降低，TIMI 血流3 级发生率增加。 Liu Y 等[23]对158 例接受急诊PCI 的糖尿病急性心肌梗死患者进行分析，结果显示替格瑞洛+常规剂量替罗非班组和替格瑞洛+半量替罗非班组在减少平均住院日、住院后再梗死、扩张后心绞痛、严重心律失常和心脏功能分级发生率的方面，差异无统计学意义（P<0.05）。常规剂量替罗非班组严重出血和中度出血的发生率明显高于半剂量替罗非班组（P<0.05）。与本研究结果部分一致。

本研究局限性：①采纳研究低质量中文文献较多，存在偏倚风险；②研究指标未涉及替格瑞洛联合替罗非班治疗对无复流患者心功能、病死率等的研究；③所有研究均非多中心、双盲、大样本研究。

综上所述，本研究结果提示对于急诊PCI 术患者，替格瑞洛联合半量替罗非班治疗优于替格瑞洛联合全量替罗非班治疗，可更好地降低无复流发生率，降低出血事件发生率和主要心脏事件发生率，增加TIMI 血流3 级发生率。但仍需要高质量临床随对照试验提供替格瑞洛联合半量替罗非班在治疗急诊PCI 术无复流患者中病死率及心功能改善的相关情况，以进一步验证替格瑞洛联合半量替罗非班治疗PCI 术无复流患者的有效性及安全性。