风湿病并发带状疱疹患者淋巴细胞亚群及细胞因子的特征分析

白云静，王效影，晋小荣，徐晓华，周菲

1.解放军总医院第七医学中心，北京 100700；2.解放军总医院京东医疗区，北京 100024

带状疱疹（herpes zoster, HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster, VZV）引起的病毒感染性皮肤病，临床上主要症状为大量簇集的水泡、红斑和疼痛[1]。风湿病是一种主要由免疫平衡紊乱所导致的多系统、多脏器受累的自身免疫性疾患，免疫病本身可直接导致机体免疫功能紊乱，同时，在治疗免疫病的过程中往往会长期大量使用激素和多种免疫抑制剂，这又会进一步降低患者的免疫功能，因此风湿病患者更容易并发HZ[2-3]。近年来，随着对HZ 发病机制研究的不断深入，发现HZ 的发生与患者机体的免疫功能关系密切[4]。回顾性选择2020年1 月—2022 年1 月解放军总医院第七医学中心收治的144 例风湿病患者的临床资料，对其中并发HZ患者的淋巴细胞亚群、CD4+T 细胞亚群及细胞因子水平进行分析研究，旨在为风湿病并发HZ 与其免疫系统之间的相互联系提供一些理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选择本院第七医学中心收治的144 例风湿病患者的临床资料，其中合并HZ 的48 例作为观察组：男10 例，女38 例；年龄19~72 岁，平均（45.39±9.82）岁。未发生HZ 的96 例作为对照组：男18 例，女78 例；年龄20~70 岁，平均（45.52±9.16）岁。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：患者临床资料齐全；两组所纳入病例均符合风湿病各疾病的诊断分类标准[5]，观察组同时符合HZ 诊断标准[6]。

排除标准：临床资料不全、缺失者；合并其他影响淋巴细胞亚群及细胞因子水平的疾病者，如其他自身免疫性疾病、恶性肿瘤等。

1.3 方法

收集两组患者的资料，包括性别、年龄、淋巴细胞亚群及细胞因子等，比较两组患者淋巴细胞亚群及细胞因子的变化情况。

1.4 观察指标

淋巴细胞亚群包括总T 淋巴细胞（CD3+细胞）、B 细胞（CD19+细胞）、NK 细胞（CD3-CD16+CD56+细胞）、辅助性T 细胞（CD3+CD4+细胞）、抑制性T 细胞（CD3+CD8+细胞）、CD4+/CD8+比值(%)以及调节性T细胞（CD4+/CD25+/CD127low 细胞，即Treg 细胞）。

细胞因子包括：白介素-4（interleukin-4, IL-4）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、白介素-2（interleukin-2, IL-2）、白介素-10（interleukin-10, IL-10）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和干扰素γ（interferon, IFN-γ）。

1.5 统计方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间差异比较行t检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者淋巴细胞亚群比较

与对照组相比，观察组总T 细胞、NK 细胞、CD3+CD4+细胞、CD4+/CD8+比值、Treg 细胞明显减少，CD3+CD8+细胞明显增多，差异有统计学意义（P<0.05），但两组B 细胞水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者淋巴细胞亚群比较[()，%]

表1 两组患者淋巴细胞亚群比较[()，%]

?

2.2 两组患者细胞因子水平比较

与对照组相比，观察组IL-6 和TNF-α 明显增多，IL-10 明显减少，差异有统计学意义（P<0.05），两组IL-2、IL-4 和IFN-γ 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组患者细胞因子水平比较[()，pg/mL]

表2 两组患者细胞因子水平比较[()，pg/mL]

?

3 讨论

HZ 属于常见病毒性皮肤病，由VZV 侵犯局部神经和皮肤引起，由VZV 引起机体初次感染后出现水痘为不完全免疫，水痘痊愈后VZV 潜伏在机体感觉神经节的神经元胞体内，成为病毒携带者。当机体免疫功能失调时，潜伏在神经元内的VZV 就会被激活，导致HZ 发病[7]。风湿免疫病的发生，首先是多种因素导致了T 细胞异常活化，活化的T 细胞一方面可分泌大量的细胞因子，另一方面又会进一步激活B 细胞，活化的B 细胞进而分泌大量的自身抗体及免疫复合物，这些细胞因子和自身抗体的产生又促使T 细胞进一步活化，最终导致免疫功能紊乱，因此，免疫病患者较正常人群更易发生HZ[8]。其原因可能与免疫病本身病情较重、病程较长或免疫功能失调有关，另一方面也可能与患者治疗过程中长期应用大剂量糖皮质激素或多种强效的免疫抑制剂有关[9]。

3.1 风湿病并发HZ 患者淋巴细胞亚群的变化

淋巴细胞包括T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和NK 细胞等，人体实现免疫应答的过程，需要各淋巴细胞及其亚群相互配合、协同参与。B 淋巴细胞主要通过产生多种抗体介导体液免疫应答，在免疫调节中发挥重要作用；CD19+是B 细胞表面特异性标志，CD19+细胞的表达即代表B 细胞水平。本研究两组B 细胞占淋巴细胞的比例比较差异无统计学意义（P>0.05），说明B 细胞在风湿病并发HZ 的发病机制中作用不明显。NK 细胞是固有免疫的重要细胞，能够直接杀伤病毒感染靶细胞，NK 细胞数量下降会导致机体免疫功能下降、病毒感染风险增加；风湿病并发HZ 患者中往往NK 数量相对低下，本研究观察组NK 细胞占淋巴细胞比率比对照组明显降低（P<0.05），提示风湿病患者NK 细胞减少时更易发生HZ。

T 淋巴细胞是机体细胞免疫过程中的重要细胞群，在适应性免疫应答中起关键作用。有学者证实在带状疱疹病毒感染过程中机体免疫以细胞免疫应答为主[10]。CD3+是总T 淋巴细胞，主要介导细胞免疫，分为CD4+T 细胞和CD8+T 细胞。CD4+T 细胞数量降低会使得机体的细胞免疫功能被抑制，是HZ 患者感染的主要原因[11-13]；CD8+水平升高表示抑制性T 淋巴细胞增加，细胞免疫功能受到了过度抑制；CD4+/CD8+比值的变化可体现机体免疫状态的波动，比值降低提示淋巴细胞功能受到了抑制，这样就容易使得长期潜伏于神经后跟的VZV 再次复活，诱发HZ 病毒感染。本研究结果表明，观察组患者CD3+细胞、CD4+T 细胞以及CD4+/CD8+比值均较对照组明显降低，而CD8+T 细胞较对照组明显升高（P<0.05），提示风湿病患者出现细胞免疫功能低下者更容易并发HZ。

Treg 细胞即调节性T 细胞，是一种具有独特免疫调节功能的CD4+T 细胞的特殊亚群，在维持人体免疫耐受和免疫平衡方面发挥着重要作用[14-15]。本研究结果表明，观察组Treg 细胞含量比对照组明显下降（P<0.05），说明外周血Treg 细胞含量下降与风湿病并发HZ 高度相关，推测调节性T 细胞含量降低很可能破坏了人体的免疫平衡，从而造成了人体免疫抑制作用的降低，T 细胞异常激活，从而导致HZ 的发病。

3.2 风湿病并发HZ 患者细胞因子的变化

细胞因子是人体复杂的免疫调节网络的重要组成部分，由免疫细胞产生，可通过结合相应受体发挥对细胞的调控作用[16]。一些细胞因子（如IL-2、IL-6、TNF-α 等）对免疫应答起正向调节作用，称为促炎因子；而另一些细胞因子（如IL-10 等）在免疫应答中起负调节效应，称为抗炎因子。在病理状态下，机体对这种正反馈环路的免疫调控可能会失效，导致促炎细胞因子过度表达，抗炎细胞因子相对减少，两者之间的平衡失调，从而引起异常的免疫应答，导致炎症的发生[17-18]。IL-6、TNF-α、IL-2和IFN-γ 参与炎症过程，在免疫应答和组织修复中发挥着重要作用；IL-10 有免疫抑制作用，属于抗炎因子，可抑制T 细胞的增殖和细胞因子的分泌，抑制细胞免疫。本研究显示，与对照组相比，观察组IL-6（6.83±2.62）pg/mL 和TNF-α（5.73±1.77）pg/mL明显增多（P<0.05），IL-10 明显减少（P<0.05），两组IL-2、IL-4 和IFN-γ 比较差异无统计学意义（P>0.05）。这与他人研究结果“与对照组（单纯风湿病）相比，观察组（风湿病并发带状疱疹）IL-6（7.883±3.210）pg/mL 和TNF-α（6.221±1.668）pg/mL明显增多（P<0.05）”[19]一致，提示风湿病患者并发HZ 与促炎细胞因子（IL-6 和TNF-α 等）过度、过量表达或抗炎细胞因子（IL-10 等）表达不足，进而导致机体免疫功能紊乱密切相关。

综上所述，风湿病并发HZ 患者外周血总T 细胞、NK 细胞、CD3+CD4+细胞、CD4+/CD8+比值、Treg细胞明显减少、CD3+CD8+细胞增多，同时IL-6、TNF-α 增多，IL-10 减少，表明本病的发生机制涉及免疫失调，其是细胞免疫功能紊乱的情况，临床医生在治疗免疫病的同时需严密监视淋巴细胞亚群的动态变化，及时调整患者的免疫失衡状态以预防HZ 的发生。同时，各T 细胞亚群数量的相对稳定及其比值的动态平衡，共同维系着机体免疫功能的正常运转。T 淋巴细胞亚群的数量、功能以及分泌的细胞因子数量决定了细胞免疫反应的强弱，如果各T 细胞亚群之间的平衡被破坏，细胞免疫功能低下以及促炎因子过度表达、免疫调节网络失衡时均可以诱发HZ 的产生，机体的免疫功能状态是HZ 是否复发的关键因素，因此，风湿病在诊疗过程中要定期监测淋巴细胞亚群以及细胞因子，避免HZ 等并发症的发生。