痰热清注射液治疗全身炎症反应综合征Meta分析及试验序贯分析*

张凯波,李桓,张楠

1.兰考县中医院,河南 兰考 475300; 2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000

全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)是一种遭受感染、创伤、休克等各种感染或非感染性病因刺激后,机体在损伤修复过程中过度应激而导致的全身性炎症反应[1],常伴随神经与体液免疫调节失衡、细胞因子连锁反应、炎性介质大量释放,发病率高且病情凶险,预后较差,故探索有效的临床治疗对策,是中西医领域共同关注的重要问题之一。

痰热清注射液是由黄芩、熊胆、山羊角、金银花、连翘配伍而成的中药复方注射液。一项Meta分析指出,在西医常规治疗SIRS的基础上,联合使用痰热清注射液静脉滴注具有更好的临床疗效[2],但该研究时间较早,纳入文献数量较少,且未对文献质量进行评价。因此,对该类最新文献进行系统整合,为临床决策者更新循证依据,并采用试验序贯分析(trialsequentiala,TSA)判断试验信息量是否达到期望值,为同类Meta分析间隔时间提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准(1)研究类型:中英文发表的文献,随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),无论是否描述盲法或分配隐藏等。(2)研究对象:全身炎症反应综合征患者,不限制性别、年龄、来源及病情。(3)干预措施:试验组为痰热清注射液联合西药常规治疗,对照组为西药常规对症治疗,包括抗感染、液体复苏、营养支持等。(4)观察指标:疗效评价、炎症因子及凝血功能等,参照《第三次脓毒症和脓毒性休克定义国际共识》[3]等,纳入文献至少包含1项结局指标。

1.2 文献排除标准无法提取完整数据的文献;联合使用其他中医治疗的文献;重复发表的文献。

1.3 文献检索通过计算机和手工检索方式检索中国知网、万方、维普中文数据库和PubMed、Embase、The Cochrane library英文数据库,采用主题词与自由词结合检索策略,中文检索词包括“痰热清注射液”“清热化痰”“全身炎症反应综合征”“脓毒症”,英文检索词包括“tanreqing injection”“Systemic inflammatory response syndrome”“SIRS”“Sepsis”。检索时间为自建库至2022年5月。

1.4 文献筛选按照文献选入标准采用双人背对背方式进行文献筛选、质量评估和资料提取。首先,依据计算机检索获得目标文献后,利用文献管理软件及手动剔除重复文献;其次阅读标题和摘要筛除明显无关的文献;最后阅读全文进一步筛选以确定最终纳入的文献。双人纳入文献及提取内容后进行交叉核对,核实无误后锁定统计表。

1.5 文献质量评价使用Cochrane文献评价标准对纳入文献的方法学质量进行评估,评价内容包括随机方案、分配隐藏方式、干预策略的盲法、结局数据完整程度、是否存在选择性报告和其他可能产生偏倚的因素等。

1.6 统计学方法本研究使用软件Revman5.4进行Meta分析,二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)及95%可信区间(95%CI)表示;连续型变量釆用均数差(mean difference,MD)表示或标准化均数差(standard mean difference,SMD)和95%CI表示;采用Q检验和I2检验进行异质性检验,若异质性较小则采用固定效应合并分析;若各研究间统计学异质性较大,如有明显分组则采用亚组分析,否则进行敏感性分析并排除明显异质性来源后,采用随机效应模型分析。使用TSA0.9.5.10beta软件判断Z值是否达到TSA界值。运用The GRADEpro在线评价系统(https://gradepro.org/)对纳入文献结局指标进行证据质量等级评估,总结证据推荐强度。

2 结果

2.1 文献检索结果本研究共检索出344篇文献,剔除重复文献及明显不相关文献318篇,根据全文剔除6篇,最后共纳入20篇。

2.2 纳入文献基本特征共纳入20篇文献,全部为中文文献,包含患者1 471例,其中试验组753例,对照组718例。纳入文献的发表时间为2006年至2019年。所有纳入的文献中基线数据比较,差异均无统计学意义,干预措施均采用中西医结合治疗,具体见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献偏倚风险评价根据Cochrane 文献评价的结果显示,纳入的20项试验均为随机对照试验,其中7项使用了随机数字表法,其余13项研究未阐述具体分配方法。20项研究均未描述盲法和分配隐藏,评价为不确定偏倚风险。2项研究观察结局较少,存在意向性分析的危险较高。各项研究偏倚风险具体评价信息见图1。

2.4 Meta分析

2.4.1 白细胞计数在白细胞计数的研究中,共纳入8篇文献,根据异质性检验提示,各研究间异质性较高(P<0.000 1,I2=77%)。进行敏感性分析发现,文献[14]对异型性影响较大,分析原始文献后发现该试验研究人群为脓毒证患儿,年龄较小。剔除该文献后P=0.02,I2=59%,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示与西药常规治疗比较,联合痰热清注射液对白细胞计数降低效果更好,SMD=-0.71,95%CI[-1.00,-0.41],P<0.000 01,差异具有统计学意义,见图2。

2.4.2 C反应蛋白(C-reactionprotein,CRP)水平在CRP水平的研究中,共纳入12篇文献,根据异质性检验提示,各研究间异质性较高(P<0.000 01,I2=92%)。敏感性分析未找到异质性来源,故而采用随机效应模型Meta分析,结果显示与西药常规治疗比较,联合痰热清注射液降低CRP水平方面效果更为显著,SMD=-1.43,95%CI[-1.96,-0.90],P<0.000 01,差异具有统计学意义,见图3。

图3 CRP水平的Meta分析

2.4.3 降钙素原(procalcitonin,PCT)水平在PCT水平的研究中,共纳入10篇文献,异质性检验结果显示各研究间异质性较高(P<0.000 01,I2=93%),敏感性分析发现文献[17]对异质性检验结果影响较大,分析原始文献后发现该文献研究干预措施为在对照组基础上联合使用痰热清注射液 30 mL,去除该文献后异质性降低P=0.003,I2=66%,采用随机效应模型Meta分析,结果显示与西药常规治疗比较,联合痰热清注射液在降低PCT水平方面效果更明显,SMD=-0.77,95%CI[-1.05,-0.49],P<0.000 01,差异具有统计学意义,见图4。

图4 PCT水平的Meta分析

2.4.4 白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平在IL-6水平的研究中,共纳入6篇文献,根据异质性检验提示,各研究间异质性较高(P=0.000 3,I2=76%),进行敏感性分析,发现文献[17]对异质性影响较大,异质性原因可能仍是试验组干预措施剂量较大,剔除该文献后异质性降低P=0.04,I2=56%,采用随机效应模型Meta分析,结果表明与西药常规治疗比较,联合痰热清注射液在降低IL-6水平方面效果更明显,SMD=-1.35,95%CI[-1.55,-1.15],P<0.000 01,差异具有统计学意义,见图5。

图5 IL-6水平的Meta分析

2.4.5 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平在TNF-α水平的研究中,共纳入6篇文献,根据异质性检验提示,各研究间异质性较低(P=0.07,I2=50%),采用固定效应模型Meta分析,结果显示与西药常规治疗比较,联合痰热清注射液在降低SIRS患者TNF-α水平方面疗效更明显,MD=-1.48,95%CI[-1.69,-1.26],P<0.000 01,差异具有统计学意义,见图6。

图6 TNF-α水平的Meta分析

2.4.6 急性生理与慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHEⅡ)在APACHEⅡ水平的研究中,共纳入8篇文献,根据异质性检验提示,各研究间异质性较低(P=0.02,I2=58%),采用随机效应模型Meta分析,结果显示,西药常规治疗联合痰热清注射液在降低 APACHEⅡ 评分方面优于对照组,SMD=-1.22,95%CI[-1.53,-0.91],P<0.000 01,差异具有统计学意义,见图7。

图7 APACHEⅡ评分的Meta分析

2.4.7 体温在体温的研究中,共纳入5篇文献,经异质性检验,各研究间异质性较低(P=0.24,I2=27%),采用固定效应模型Meta分析,结果显示与西药常规治疗比较,联合痰热清注射液在降低SIRS患者体温方面效果更明显,MD=-0.66,95%CI[-0.82,-0.50],P<0.000 01,差异具有统计学意义,见图8。

图8 体温的Meta分析

2.4.8 有效率在有效率的研究中,共纳入5篇文献,经异质性检验,各研究间异质性较低(P=0.60,I2=0%),采用固定效应模型Meta分析,结果显示与西药常规治疗比较,联合痰热清注射液在提高有效率方面效果更明显,OR=3.68,95%CI[2.02,6.72],P<0.000 01,差异具有统计学意义,见图9。

图9 有效率的Meta分析

2.4.9 病死率在患者病死率的研究中,共纳入9篇文献,经异质性检验,各研究间异质性较低(P=0.74,I2=0%),采用固定效应模型Meta分析,结果表明与西药常规治疗比较,联合痰热清注射液降低病死率效果更好,OR=0.30,95%CI[0.18,0.51],P<0.000 01,差异具有统计学意义,见图10。

图10 病死率的Meta分析

2.5 序贯分析

2.5.1 病死率序贯分析根据病死率Meta分析结果,痰热清注射液+西药常规治疗组发生率为9.66%,西药常规治疗组发生率为21.91%,对9项研究进行TSA,结果见图11。结果累计Z在纳入第4项研究后已穿过了传统界值及TSA界值,虽然累计的信息量未达到期望值,但不需要更多的试验,此时已提前得到确切结论,即痰热清注射液联合西药常规治疗能显著降低SIRS患者病死率,优于对照组。

图11 病死率的序贯分析

2.5.2 CRP水平序贯分析根据CRP水平Meta分析结果进行TSA,见图12。结果累计Z在纳入第3项研究后已穿过传统界值和TSA界值,且累计的信息量超过期望值,表示不需要更多的试验,可认为痰热清注射液联合常规治疗在降低SIRS患者CRP水平方面优于对照组。

图12 CRP水平的序贯分析

2.6 证据质量的GRADE评价于纳入研究的主要相关结局指标,参考证据质量的GRADE评价标准,考虑从偏倚风险、证据一致性大小、证据直接性、证据的精确性及发表偏倚情况等5个方面综合评价证据质量。当合并的证据结果存在以上某一情况,则考虑对相应的证据质量进行降级,基于以上可能的降级因素对本研究中主要结局指标的证据质量进行综合判断,评价结果提示痰热清注射液治疗全身炎症反应综合征的Meta分析及GRADE质量评价主要疗效结局的证据质量为“中级”“低级”或“极低级”,具体结果见表2。

表2 GRADE证据等级评价

3 讨论

SIRS是机体遭遇感染性或非感染性的伤害刺激后防御反应过度、免疫功能失调而引起广泛组织器官损伤的全身性炎症反应。目前,关于SIRS病理机制仍不完全明确,可能与有害应激源(病原微生物、创伤等)通过Toll样受体、NF-κB等信号通路激活细胞因子瀑布,大量释放TNF-α、IL-1等炎症因子有关。及早抑制细胞因子和炎症介质的过度释放是治疗重点,中药因其多靶点、多通路的干预特点受到关注。

痰热清注射液中5味中药按君臣佐使配伍原则组成,共同发挥清热、化痰和解毒的功效,具有抑菌、抗炎、抑制“细胞因子风暴”、调节免疫等作用。有研究表明,痰热清注射液能够破坏耐药菌株生物膜结构,阻断细菌间R质粒传播,对广泛耐药肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等均具有体外抑菌作用[24]。此外,还有研究表明痰热清注射液能够减弱巨噬细胞活化并抑制高迁移率族蛋白1效应的炎症反应[25],显著减少炎症介质的释放[26],抑制损伤状态下的细胞重塑[27]和组织学损伤。根据网络药理学推测,痰热清注射液药理作用机制通过有丝分裂原激活蛋白激酶3等靶点参与TNF-α信号等通路实现[28]。

目前痰热清注射液治疗SIRS的相关研究日益增多,本研究使用Meta分析及试验序贯分析方法从循证医学角度对痰热清注射液联合西药常规治疗SIRS的疗效进行评价,为临床提供更高水平的证据。Meta分析结果显示,痰热清注射液联合西药常规治疗在改善白细胞计数、CRP、PCT、IL-6水平、APACHEⅡ评分、体温、有效率、病死率方面优于对照组。TSA改进了传统的Meta分析方法,能够显示干预效应的统计显著性信息量,减少重复显著性检验造成的假阳性错误[29]。本次研究选取病死率和CRP水平进行TSA,结果显示病死率和CRP水平累计Z均已穿过了传统界值及TSA界值,虽然病死率累计的信息量未达到期望值,但已提前得到确切结论,肯定了痰热清注射液联合西药常规治疗在降低SIRS患者病死率和CRP水平方面的作用。

本次纳入的文献质量均有待提升,GRADE评价中,WBC、PCT、IL-6、有效率证据等级为“中级”,具有一定的可信度;APACHEⅡ评分、病死率、CRP证据等级为“低级”,体温的证据等级为“极低”,估计效应值可能与真实情况不一致,需要纳入更多高质量研究进一步评估。

本次系统评价也存在一定的局限性:(1)各研究中均未描述样本量的估算,纳入病例数量不均,最多120例,最少22例;(2)多数研究缺乏清晰的方法学描述,随机分配方法、双盲及分配隐藏不明,文献质量偏低;(3)痰热清注射液推荐剂量为20 mL,每日1次,但临床上由于SIRS患者情况复杂,具体使用剂量不完全一致,可能增加临床异质性;(4)为方便合并分析,将SIRS合并不同疾病的治疗方案归为西药常规治疗,包含的干预措施较为宽泛,故在临床方面存在异质性;(5)痰热清注射液所含药物性味苦寒,更适用于痰热阻肺证患者,而大多数文献未对研究对象的中医证候设定纳入标准,可能影响最终结果的准确性。

综上所述,痰热清注射液联合西药常规治疗在改善白细胞计数、CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平、APACHEⅡ评分、体温、有效率、病死率方面具有更好的疗效,且TSA证实关于病死率与CRP水平的研究已提前获得确切结论。但纳入研究质量偏低,今后仍需更多设计严谨、方法科学的高质量RCT以进一步评价痰热清注射液治疗SIRS的安全性及有效性,为临床决策提供更真实有效的循证依据。