序贯局部封闭注射血管硬化剂和β 受体阻滞剂治疗婴幼儿皮肤血管瘤的临床研究

刘飞，谢海清，方相，罗宏宾，陈明高

（1. 金华市人民医院，浙江金华 321000；2. 杭州市上城区小营街道社区卫生服务中心，浙江杭州 310003；3.浙江省中医院，浙江杭州 310003）

婴幼儿皮肤血管瘤（Infantile hemangioma，IH）在婴幼儿中的发病率在5%～10%左右[1]，是婴幼儿中最常见的皮肤良性肿瘤之一。IH 有一定的生命周期，临床分为增生期、稳定期、消退期和消退完成期。目前认为其发病机制主要与促血管生成因子、抑制血管生成因子等因素有关。虽然部分血管瘤有自行消退的趋势，但在其增生期增长迅速，可能出现破溃、出血、坏死和感染等并发症，在头面部、关节等部位的血管瘤出现以上并发症后可能继发功能障碍、畸形进而影响美观等[2]。如何处理血管瘤，特别是头面部、关节部位，早期干预可以在控制血管瘤的同时兼顾美观，保护周围器官等功能，等待观察策略更适合用于非美容部位、范围局限、无并发症、增生缓慢的患者。HI 临床常用的治疗方法概括起来包括：手术治疗、物理治疗和药物治疗3 大类。虽然方法很多，但没有一种治疗方法是适用于所有情况的。其中注射封闭是目前广泛采用的一种治疗方式。本研究选取金华市人民医院和浙江省中医院2018 年9 月—2019 年12 月收治的55 例IH患儿进行术后预防性治疗并随访，观察患儿临床疗效的变化。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 选取2018 年9 月—2019 年12 月金华市人民医院和浙江省中医院收治的55 例IH患者为研究对象。按照门诊序号奇偶抽样的方法将患儿分为对照组（27 例）与观察组（28 例）。对照组：男性14 例，女性13 例；年龄1～11 个月，平均（3.9±1.5）个月，按疾病类型分为浅表型。观察组：男性15 例，女性13 例；年龄1～10 个月，平均（4.2±1.6）个月，按疾病类型分为浅表型。2 组性别、年龄、疾病类型等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），有可比性。

1.1.2 纳入标准 ①根据国际脉管畸形分类标准诊断为增生期浅表型IH，非黏膜部位；②年龄≤12个月；③有一定厚度的血管瘤面积（1～10 cm2），根据彩超确认病灶厚度2～6 mm；④未接受过其他任何治疗。

1.1.3 排除标准 ①对相关药物过敏；②患有哮喘、过敏性鼻炎、呼吸道疾病及先天性心脏病；③接受过其他方式的血管瘤治疗；④中途自行联合或改用激光等其他治疗方案。

1.2 方法 术前、术后行彩超或磁共振（配合检查者，可行磁共振检查）检查评估瘤体大小。对照组单纯局部在数字减影血管造影（DSA）定位下或彩超定位下注射1%聚桂醇注射液（10 mL∶100 mg），采用封闭两端血管，观察至中间瘤体发白；观察组方法同前，局部注射聚桂醇封闭两端血管后，通过造影定位或彩超定位下选择在封闭血管内注射美托洛尔（购于美国Sigma 公司），注射剂量根据病灶大小变化，由彩超定位评估血管瘤体积，按血管瘤体积0.2 mL/cm3注射1 mg/mL，总剂量一般不超过2 mg/kg，注射后观察瘤体深暗红略显肿胀，瘤体注射后按压10～20 min。治疗后要求患儿家属密切观察病灶变化，每个月门诊随访1 次，拍照并记录病灶厚度、颜色及范围，皮肤镜下影像表现，同时记录不良反应；每个月观察记录1 次，1 个月后残留血管瘤继续原方案治疗，共观察3 个月。

1.3 疗效评价

1.3.1 疗效评价及观察指标 根据临床观察、B 超报告、治疗前后照片、电话随访结果等的对比。方法一参照Achauer 等[3]的百分位数法评价体系（1997）：①治愈为末次注射后1 个月瘤体消失，无功能障碍；②好转为末次注射后1 个月，瘤体缩小程度>25%；③无效为末次注射后1 个月瘤体缩小<25%。方法二参照国内外文献[4-5]于皮肤镜下观察血管瘤图像改变，主要有4 个类型：①弥漫性红色为主要结构；②“鹅卵石样”红色外观为主要结构；③膨大扩张血管为主要结构；④稀疏排列的红色腔隙样为主要结构。当血管瘤由①或②类型改变为③或④类型认为治疗好转。总有效率=治愈率+好转率。

同时观察有无血压、心率变化，低血糖，肠道反应和哮喘发作等类似口服普萘洛尔引起的不良反应；以及注射聚桂醇引起肿胀、麻木、疼痛、色素改变、溃疡坏死、感染、变态反应及瘢痕增生等。

1.3.2 影像学观察 2 组治疗前和治疗后1 个月、2个月、3 个月通过彩超检测瘤体内血管阻力系数、血流峰值、皮肤镜下成像改变，本研究皮肤镜采用北京德麦特公司皮肤镜，放大25 倍观察。

1.4 统计学分析 应用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。计量资料均符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较 观察组临床总有效率明显高于对照组（χ2=5.89，P＜0.05），见表1。

2.2 影像学结果比较 治疗后对照组皮肤镜下见血管成稀疏排列消退为主，见图1A、B，观察组皮肤镜下见血管以密集排列融合为主，见图1C、D。2 组统计见表2。

图1 IH 患儿皮肤影像学改变

表2 皮肤镜下的评价结果

2 组治疗后不同时间点彩超检查显示随时间延长阻力系数较治疗前逐渐升高，血流峰值较治疗前明显降低，差异有统计学意义（均P＜0.05）；2 组同期阻力系数、血流峰值比较差异无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 2 组治疗前后血流动力学指标比较（±s）

表3 2 组治疗前后血流动力学指标比较（±s）

组别n 治疗前治疗后1 个月 治疗后2 个月治疗后3 个月观察组0.40±0.100.50±0.130.55±0.20对照组0.39±0.120.49±0.100.53±0.21 28 27阻力系数血流峰值（mmHg·min/L）治疗前治疗后1 个月 治疗后2 个月 治疗后3 个月80.02±20.3569.19±19.5952.67±14.1535.17±14.34 79.78±19.9768.25±20.0556.66±13.8945.23±15.11 0.69±0.23 0.61±0.26

2.3 不良反应 2 组患者均有5 例血管瘤注射部位注射后1 周左右轻度糜烂，给予莫匹罗星软膏外用数日后好转。

3 讨论

目前IH 的治疗手术已非首选，以物理治疗尤其是激光治疗应用广泛，但药物局部治疗也有自身特定优势。临床治疗方案需要根据血管瘤的大小、部位、分型、发展阶段等进行综合考虑，从而最大限度减少不良反应，同时保留功能、改善外观、减少疤痕的形成。药物治疗作为一种重要方法，系统性药物治疗适用于全身或大面积快速增殖、累及重要器官并伴有严重并发症或危及生命的血管瘤。局部用药可以避免全身系统性用药的不良反应，比较适用于较小的局灶性病灶。

本研究药物的选择包括血管硬化剂和β 受体阻滞剂，硬化剂采用聚桂醇注射液，β 受体阻滞剂选择美托洛尔注射液。（1）目前局部硬化疗法是治疗血管瘤一个相对简单、有效、安全和经济的方法。本研究中血管硬化剂采用的是聚桂醇注射液，其主要机制为：①促进血栓形成：破坏血管内皮细胞，促进血栓形成，阻塞血管[6]；②血管纤维化：通过产生血管及血管周围炎，促进结缔组织增生、纤维化，从而硬化血管，抑制血管再生；③麻醉效果：聚桂醇属于醚类，在注射过程中会产生麻醉效果，减轻患者疼痛[7]；④不良反应小：最常见的并发症为治疗后血管瘤即刻肿胀，数天可消退，基本不会出现全身性反应或严重局部变化，极少数患者会出现瘤体表面破溃现象，通过外用抗感染药可修复溃疡面。（2）β 受体阻滞剂对血管的作用机制主要有促进血管收缩、诱导血管内皮细胞凋亡同时抑制其再生两方面作用。β-肾上腺素受体在增生期IH 血管内皮细胞中大量表达[8]，因此通过抑制血管瘤内β-肾上腺素受体可抑制血管瘤再生。同时有对照研究表明，普萘洛尔较类固醇激素临床疗效更加明显，不良反应小[9]。Marqueling 等[10]也发现，在IH 的治疗普萘洛尔优于强的松。因此，在治疗血管瘤药物选择上β受体阻滞剂应该在激素之前。另外，也有研究显示，普萘洛尔在治疗已经度过增生期的血管瘤中也有显著疗效[11]，由此可见，β 受体阻滞剂在增殖期和非增殖期的血管瘤均可以选择应用。然而系统性应用β 受体阻滞剂治疗血管瘤数个月的过程中，需要严密监测心率和血压，只能缓慢减量，以防心脏高敏反应，因此系统性用药对IH 的治疗仍然有其局限性[12]。噻吗洛尔是一种局部非选择性β 受体阻滞剂，用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液每日2 次，直接滴到血管瘤表面，部分患者安全有效[13]，但仅适合厚度较薄的血管瘤，且透皮吸收差，治疗周期长。由此可见，β 受体阻滞剂虽然疗效令人满意，不良反应少，但系统性给药存在治疗周期长，监测繁琐，患者及家属依从性差的缺点；而局部用药仅仅适用浅表血管瘤，难以透皮吸收到深部组织，并且疗程长。因此，改进β 受体阻滞剂的使用方法和给药方式显得尤为必要。

张艳[13]研究表明，3 种β 受体阻滞剂美托洛尔、普萘洛尔、丁氧胺均可以抑制脐静脉血管内皮细胞的增殖并诱导其凋亡，降低脐静脉血管内皮细胞血管内皮生长因子（VEGF）的水平。徐仙赟等[14]研究表明美托洛尔、普萘洛尔、布托沙明3 种β 肾上腺素受体阻滞剂均可明显降低血清中VEGF 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达。以上结果提示3 种β 肾上腺素受体阻滞剂可能通过调节VEGF 和TNF-α水平，从而抑制血管瘤的生长。但Torres-Pradilla等[15]研究表明，瘤内注射普萘洛尔对IH 治疗虽然安全但无效。推测其原因在于普萘洛尔在血管内快速随着血液循环流转他处，难以长时间停留在局部诱导血管内皮细胞凋亡。既往血管瘤的局部注射治疗，多采用单一方案或混合无序多点注射。本项目组也预试验单独注射β 受体阻滞剂美托洛尔5 例观察3 个月发现无效，遂放弃单用β 受体阻滞剂作为对照组。

本研究采用血管硬化剂联合β 受体阻滞剂序贯局部封闭注射治疗血管瘤，即在DSA 或者彩超引导下先由血管硬化剂（聚桂醇）封闭局部血管，再在封闭的血管腔内注射β 受体阻滞剂（美托洛尔针剂），以利于其在瘤体内缓慢弥散，以达到持续疗效，观察能否减少局部注射次数和治疗周期，弥补单一方案治疗缺陷，降低患者疼痛指数及经济负担。本临床研究表明，观察组疗效明显优于对照组，并且在皮肤镜下发现血管瘤增生期或者治疗疗效较差的呈紧密样团块状，处于消退期或者治疗效果较好的皮肤镜下呈现疏松的腔隙或者线状改变，由此可见皮肤镜下影像观察血管瘤疗效有重要参考意义。