超声在复发性流产中的应用研究进展

马海潇,李小花

复发性流产(recurrent spontaneous abortions,RSA)在我国定义为妊娠28周前发生3次或3次以上的胎儿丢失,影响了大约1%～2%的女性[1-2]。欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)和美国生殖医学学会(ASRM)指南中将RSA定义为两次及以上的妊娠损失[3]。RSA病因复杂,其中约一半的女性没有明确的病因,称为不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)[1]。近年,RSA发病率逐年上升,严重影响患者身心健康。各种超声技术作为一种有效、可重复、无创的评估方法,已广泛应用于RSA的诊断及治疗,如通过测量子宫内膜厚度、子宫血流动力学等评价RSA患者子宫内膜容受性,子宫畸形的早期筛查,通过妊娠早期测量子宫动脉及螺旋动脉等各项参数预测RSA患者妊娠结局,三维能量多普勒、实时剪切波弹性成像(shear wave elastrography,SWE)等新技术在RSA中的应用以及监测治疗过程中各项参数的变化情况,为临床治疗提供重要参考价值。本文就目前各种超声技术在RSA诊断与治疗中的应用价值作一综述。

1 超声在RSA诊断中的应用

1.1 二维超声在RSA中的应用

1.1.1 子宫内膜厚度测量 月经周期中子宫内膜厚度可反映内膜功能状态,适宜厚度的内膜有利于胚胎着床[4]。文献报道,子宫内膜厚度是判断子宫内膜容受性的有用指标,与妊娠成功率之间有显著相关性[5]。超声测量子宫内膜厚度方便易行,可在一定程度上评价子宫内膜容受性。但子宫内膜厚度的测量存在一定的误差,与RSA的关系仍存在争议。近年有研究发现子宫内膜厚度与RSA的发生及是否妊娠无显著相关性。王统菲[5]研究中RSA 患者黄体中期的子宫内膜厚度小于仅一次自然流产者,但与对照组比较差异无统计学意义。何培芝等[6]研究表示RSA 患者中妊娠组与非妊娠组子宫内膜厚度差异无统计学意义。另有研究显示,单项子宫内膜厚度、类型与妊娠结局均无明显相关性,但围排卵期C型子宫内膜的厚度在自然流产组明显小于继续妊娠组[7]。吕晓宇等[8]测量比较黄体中期RSA患者子宫内膜厚度发现,RSA患者的子宫内膜厚度和子宫内膜容积较正常人群明显降低,其受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC 曲线)下面积为0.714,能够在一定程度上预测RSA患者的再次妊娠率。对于子宫内膜厚度是否与RSA有关的争议颇多,但孕前行超声检查评估RSA患者子宫内膜厚度可在一定程度上评价子宫内膜容受性,结合子宫内膜类型共同衡量可为临床提供更好的参考效果。由于受到样本量小及技术条件不足等原因,子宫内膜厚度对于RSA的影响还需进一步探讨[7,9]。

1.1.2 子宫解剖结构异常筛查 在RSA患者中,晚期流产多由子宫解剖结构异常导致[10]。RSA专家共识指出,建议对所有早期RSA患者及仅有1次自然流产史患者进行常规盆腔超声检查[10-11]。包文晶[12]通过评估RSA患者的高危因素发现,解剖异常的发生率为11.38%,其中宫颈机能不全占13.50%,推荐在临床中对于有如苗勒管发育缺陷、宫颈胶原蛋白缺乏、反复治疗导致宫颈机械损伤等高危因素的RSA患者,及时使用阴道超声监测宫颈长度。22年版专家共识[11]也提出,对于宫颈机能不全的高危孕妇,推荐于孕14～16周开始,间隔1～2周连续经阴道超声监测宫颈变化情况。相较于经腹超声扫查,经阴道超声较少受到腹壁脂肪及肠道气体的干扰,可以清晰地显示子宫结构,更有利于发现子宫畸形。且经阴道超声检查是一种无创、便捷的检查方法,可以反复多次监测子宫情况,有利于及时发现异常,早期进行干预。

1.2 彩色多普勒超声在RSA中的应用

1.2.1 子宫动脉血流动力学检测 子宫动脉是子宫血液供应的主要来源,对维持子宫充足灌注起着重要作用[13]。正常妊娠妇女子宫动脉血流搏动指数(pulsation index,PI)、阻力指数(resistance index,RI)、及收缩期与舒张期血流比值(the ratio of systolic peak value and end-diastolic velocity of blood flow,S/D)随妊娠进展呈现下降趋势[14]。子宫动脉血流参数可反映RSA患者子宫血流状态,子宫动脉血流阻力增高提示子宫血液灌注不良,运用多普勒超声可以检测从胚胎着床期到妊娠结束子宫和胎盘血管的变化[15]。

研究表明,孕前RSA患者子宫动脉PI、RI、S/D均高于正常女性[5,16]。Yang等[13]通过研究870例RSA患者黄体中期子宫动脉情况发现,与无RSA病史者对照,RSA组子宫动脉mPI、mRI和mS/D值显著高于无RSA病史者,将RSA患者按照流产次数分组后得到了相同的结果。吕晓宇[7]测得 URSA 患者种植窗期子宫动脉 PI 预测妊娠结局的 ROC 曲线下面积为0.768,提示种植窗期URSA患者子宫动脉PI增高对于预测妊娠结局有一定价值。以上研究表明,子宫动脉血流灌注损伤有可能是RSA的发病机制之一,且超声评估孕前子宫动脉血流灌注对于妊娠结局有一定预测价值。文献报道早期子宫血流灌注不足可能导致不孕和流产[17]。多项研究表明,RSA患者早孕期子宫动脉PI、RI、S/D均高于正常早孕女性[18-20]。 王琼[21]发现,URSA患者早孕期子宫动脉PI、RI、S/D预测28周内流产的ROC曲线下面积分别为0.892、0.887和0.896,检测临界值分别为2.25、0.82和8.38,提示早孕期各参数对孕28周内妊娠结局有一定预测价值。廖文靖[4]在妊娠11～17周的RSA患者中选取子宫动脉RI=0.795、PI=1.53和S/D=2.55为诊断界点,计算得出ROC曲线下面积分别为0.928、0.886和0.889,诊断的敏感性、特异性分别为95.1%、87.5%、63.9%,70.0%、91.8%、42.5%,提示早孕期通过监测子宫动脉血流参数可以预测RSA的发生。卢伟等[2]将子宫动脉各血流参数联合测量,发现预测不良妊娠结局的价值更高。

综上,在孕前及妊娠早期通过彩色多普勒检测子宫动脉血流有助于发现子宫异常血流灌注,对不良妊娠结局的发生有一定预测价值。应用彩色多普勒测量RSA患者孕前及妊娠早期子宫动脉血流参数,可及时发现患者血流异常,早期进行干预,在预测妊娠结局上也可以为临床提供一定参考价值,且联合分析子宫动脉PI、RI、S/D各参数时的预测诊断价值更高。但有些研究仍存在一定的局限性,如样本量较小、未取两侧子宫动脉平均值对比分析、缺少未治疗患者试验数据作为对比、未追踪至妊娠结局以及子宫动脉的具体监测时机等,未来还需要更详细的记录与更深入的研究分析。

1.2.2 螺旋动脉血流动力学检测 子宫动脉分支于髂内动脉,自子宫峡部水平分为上、下两支,上支发出分支进入子宫肌层进一步分为基底动脉和螺旋动脉,螺旋动脉为子宫动脉终末支,营养子宫内膜[22]。正常妊娠时随妊娠进展子宫动脉分支重铸,胎盘处的螺旋动脉被滋养合体细胞侵蚀,原本细小的管腔扩大,血管阻力逐渐下降[15]。螺旋动脉重铸障碍等病理变化,可能会导致母体血流循环系统给予胎盘及胎儿的血流量不同程度减少[23]。研究表明螺旋动脉血流PI值能够反映整个月经周期子宫动脉平均值的变化[17]。通过监测螺旋动脉血流动力学变化可了解子宫灌注情况。另有研究发现RSA患者螺旋动脉PI、RI均高于对照组[24]。范东晨等[25]通过对比RSA患者与正常孕妇螺旋动脉血流动力学参数发现,RSA组螺旋动脉PI、S/D值均高于对照组,进一步比较各项指标与不良妊娠结局关系发现,围产儿不良结局组螺旋动脉RI、PI、S/D值高于围产儿正常组,表明螺旋动脉血流动力学指标的高低不仅能提示RSA的发生,也能预测其围产期结局。何培芝等[6]研究种植窗期RSA患者子宫内膜容受性时发现,妊娠组子宫螺旋动脉 PI、RI、S/D 明显低于非妊娠组,而两组子宫动脉 PI、RI、S/D 差异无统计学意义,认为螺旋动脉较子宫动脉更能反映子宫灌注情况。但也有研究发现URSA患者妊娠结局与子宫螺旋动脉血流动力学指标无明显相关性[7]。差异的出现可能与研究对象孕周和样本量不同有关。综上,螺旋动脉高阻力状态可能与RSA发生及妊娠结局相关,孕期检测螺旋动脉血流动力学指标可以为临床评估RSA患者子宫血流状态及预测妊娠结局提供参考。就目前而言,子宫螺旋动脉在RSA中应用的研究相对较少,未来需要扩大样本量进一步验证。

1.2.3 子宫内膜血流 文献报道子宫内膜血流相较于子宫动脉血流更能准确反映子宫内膜容受性[26]。有多次流产史的患者可能会存在子宫内膜和内膜下缺血,子宫内膜的血液灌注受损会导致不良的妊娠结局[27-28]。王统菲[5]通过比较黄体中期子宫内膜血流动力学参数发现,RSA 组和一次自然流产组子宫内膜血流PI、 RI、 S/D 均显著高于对照组,且RSA组子宫内膜血流PI高于一次自然流产组,进一步分析发现,子宫内膜血流动力学参数PI、RI、S/D预测复发性早期流产的ROC曲线下面积分别为0.773、0.873、0.836,提示子宫内膜血液动力学参数对早期自然流产有一定的预测价值,且子宫内膜血流RI的预测价值最高。Wang等[29]研究发现,URSA患者子宫内膜血流的PI、RI和S/D值的预测流产准确度分别为0.660、0.802、0.852,说明多普勒超声参数对URSA的预测有一定价值。彩色多普勒检测子宫内膜血流情况能够预测早期流产,及时干预可以改善患者子宫内膜血流灌注从而改善妊娠结局[5,27]。

1.3 三维超声在RSA中的应用

1.3.1 三维能量多普勒评估子宫内膜容受性 三维能量多普勒技术是三维超声与能量多普勒的结合[30]。子宫内膜血管化血流参数常用于评估子宫内膜容受性,包括内膜血管指数(vascularization index,VI)、血流指数(flow index,FI)、血管-血流指数(vascularization flow index,VFI)。VI代表三维容积感兴趣区内的血管数量,FI代表血流平均密度,VFI代表血管化程度[31]。郭鹊晖等[24]应用经阴道三维超声多普勒技术测量比较URSA患者与正常妇女子宫内膜各项参数发现,种植窗期URSA组子宫内膜的厚度、体积、子宫内膜血管化血流参数(VI、FI、VFI)均小于对照组,得出应用经阴道三维超声多普勒技术可在一定程度上评估URSA患者子宫内膜容受性,为临床提供参考价值。另有研究发现,VFI的敏感性最高,对于评价子宫内膜容受性预测价值较高[31]。吴美莹[30]对比子宫内膜容积和内膜厚度与妊娠率的ROC曲线发现,虽然二者差异无统计学意义,但子宫内膜容积曲线下面积稍大于子宫内膜厚度,认为三维超声测量内膜容积优于二维下测量的内膜厚度。杨丹等[32]研究发现,三维能量多普勒超声有助于定量评估 URSA 患者子宫内膜容受性,子宫内膜容积及血管化血流参数(VI、FI、VFI)与患者妊娠结局有关,一定程度上可预测妊娠结局。彩色多普勒能量图近年来应用于子宫内膜血流的检测具有对低速血流敏感性高、对角度依赖性小、无混叠等优点[33]。与二维彩色多普勒相比,三维能量多普勒对低速血流更敏感、检测能力更强,用于评估RSA患者子宫容受性的效果更好。

1.3.2 三维超声在子宫解剖结构筛查中的应用 子宫畸形在有生育能力的女性中平均患病率约为4.3%,在RSA患者中约为13.0%[34]。最常见的子宫异常为纵隔子宫,纵隔子宫、双角子宫和弓形子宫患者的流产率较高[34-35]。应用阴道三维超声检查可以显示子宫腔整体形态及子宫内膜连续性,能够确定子宫畸形的精确类型,并同时检查子宫肌层和附件[36]。Yousif 等[37]研究表明,对于不完全子宫间隔和显著性弓形子宫畸形的检出率,子宫输卵管造影为49.7%,经阴道二维超声为54.2%,经阴道三维超声为69.5%,而造影联合二维或三维超声共同诊断时准确率可达到67.7%或82.6%。2022年复发性流产专家共识[11]中也指出,阴道三维超声对于宫腔病变的敏感性及特异性均高于常规超声检查,建议对于 RSA 患者常规行阴道三维超声检查。三维超声检查可为RSA患者找寻病因、及时治疗提供有力的证据。

1.4 弹性技术在RSA中的应用

实时剪切波弹性成像(SWE)是一种新的评价组织硬度的技术,具有重复性好、快速、无依赖性的优点[38]。SWE成像不随孕周改变,且不受探头加压大小的影响[38-39]。方文静等[9]应用实时SWE技术得出,子宫内膜平均弹性模量值在低于16.8 Kpa时诊断RSA灵敏度为65.0%,特异度为90.0%,AUC值为0.860,认为实时SWE技术对评价RSA患者子宫内膜容受性具有一定的诊断价值。目前SWE技术在RSA方面的研究较少,未来还需进一步总结比较。

2 超声在RSA治疗效果评估中的应用

超声各项技术由于无创、检查方便快捷、可重复检查等特点,特别适合用于对比各种疗法治疗前后患者子宫血流动力学的变化情况。超声可以监测RSA患者小剂量阿司匹林治疗过程中子宫动脉血流变化情况。文献报道URSA患者补充低剂量阿司匹林后子宫内膜和子宫动脉血流参数血流阻力显著降低[29]。小剂量阿司匹林能改善子宫内膜血液灌注,并显著增加其内膜厚度[5]。另外,超声还可以比较不同疗法之间的治疗效果。黎俏[40]研究表明,低分子肝素钙在子宫动脉血流阻力学参数升高的RSA孕妇中,与常规保胎治疗对比发现,低分子肝素钙联合常规保胎治疗成功率高、且子宫动脉血流阻力学参数水平低于对照组,证明联合治疗效果确切,可有效降低子宫动脉血流阻力。谭菲等[41]研究发现,妊娠前进行小剂量阿司匹林预处理,妊娠后继续阿司匹林联合低分子肝素治疗,对改善其子宫动脉血流动力学和妊娠结局都有重要价值;妊娠前阿司匹林预处理2个月的患者改善效果优于预处理1个月的患者。李雪平等[42]将102例URSA患者随机分组,通过比较发现,使用硝苯地平治疗组与对照组相比,治疗7 d后子宫动脉 PI、RI、S/D水平均较治疗前下降,且对照组均高于试验组,证明硝苯地平对URSA患者的子宫动脉血流动力学有改善作用且效果显著。运用超声评估RSA治疗效果更为直观,子宫动脉及子宫内膜血流监测等各项技术可以及时监测到RSA患者治疗中更细微的变化,可以根据超声检查结果及时地调整临床治疗方案。

3 总结与展望

二维超声、三维超声、彩色多普勒等各种超声技术能够对RSA的诊断及治疗方面提供有价值的信息,为临床及时干预提供一定参考。二维超声可以常规盆腔检查、监测宫颈长度、通过测量子宫内膜厚度在一定程度上评估子宫内膜容受性;彩色多普勒超声可以评估子宫血流灌注,及时检测出异常子宫血流状态,为临床进行早期干预提供参考;三维超声对于诊断子宫畸形的准确率较高,能量多普勒及实时SWE技术可以更加准确地评估子宫内膜容受性。超声的各项技术能够显示出更多RSA患者子宫相关的信息,并及时监测RSA患者的子宫状态,为临床预防及治疗提供参考。但超声在RSA中的应用仍存在一些争议和局限,例如子宫内膜厚度是否对RSA有影响、螺旋动脉血流是否与RSA有关、子宫动脉的具体监测时机等,螺旋动脉在RSA中的应用、SWE等新技术在RSA中应用的相关研究较少,未来还需要扩大样本量进一步探讨与总结。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。