乙肝病毒感染孕妇羊膜腔穿刺术后母婴传播风险的研究进展

叶湘云,江志发,曾喜群,王德刚

作者单位:1.524000 广东 湛江,广东医科大学;2.516000 广东 惠州,惠州市第一妇幼保健院产科;3.528403 广东 中山,中山市博爱医院产前诊断中心

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的传播途径有母婴传播、血液传播和性传播,其中最重要的是母婴传播。通过常规产前筛查、孕期抗病毒治疗、新生儿联合免疫接种等措施可有效阻断HBV母婴传播。羊膜腔穿刺术作为我国介入性产前诊断的主流技术,是围产医学临床上不可缺少的手段,因其可使母体的血液成分流入羊膜腔,所以理论上可引起HBV宫内感染。故羊膜腔穿刺术后HBV母婴传播风险的相关研究引起了国内外学者重视。本文对乙肝病毒母婴传播相关文献进行综述,以期为广大临床与科研工作者提供参考。

1 乙肝病毒的母婴传播

1.1 乙肝病毒母婴传播现状

HBV感染是一个严重的全球性公共卫生问题,危害人体的生命安全,目前全球约有3.5～4.0亿人感染HBV[1-2]。HBV也与肝硬化、肝衰竭及肝癌等肝脏病变有关,全球每年约有65万人死于HBV感染所致的以上疾病,居全球致死原因第10位[3-4]。乙肝病毒的传播方式分为母婴垂直传播、血液传播及性传播,其中母婴传播是慢性乙型肝炎最重要的传播方式,约占新发感染50%[5]。中国也是乙肝的高发国家,妊娠合并HBV的总体发病率是0.8%～17.8%[6]。新生儿联合免疫已被证明是降低人群中慢性 HBV 携带率的最有效方法[7]。世界卫生组织已将乙肝疫苗接种纳入扩大免疫规划,我国也在1992年实施了该计划免疫管理,目前成效显著。但也清醒地认识到,联合免疫接种策略并不能完全阻断母婴传播。研究表明,尽管采取了适当的免疫预防措施,乙肝病毒感染的孕妇仍有5%～10%发生了母婴垂直传播[8]。所以,预防 HBV 母婴传播是遏制乙肝传播的关键。

1.2 乙肝病毒的母婴传播方式及机制

HBV母婴传播包括三个方面,产前传播:宫内感染,是指胎儿在宫内被母体的HBV所感染;产时传播:即分娩时感染,是指新生儿在分娩过程中可能接触到带有HBV的母体血液而感染。此外,由于分娩时子宫收缩导致胎盘绒毛血管受损,少量母体血液可能进入胎儿循环,从而导致感染;产后传播:是指新生儿和婴儿通过接触母体体液、母乳喂养和日常生活中的其他亲密接触而感染。婴儿经过主动免疫加被动联合免疫预防后,产时和产后传播大部分能够被顺利阻断,而宫内感染则成了该项工作的重点和难点。宫内感染的机制目前尚不清楚,可能是由于胎盘屏障作用被破坏或胎盘渗透性增加使母血大量渗出而引起。关于乙肝病毒宫内感染的机理有多种,主要有以下三种学说:① 胎盘渗漏学说[9-10]:指发生产兆时造成的子宫肌肉强烈收缩可能造成母体毛细血管破裂,致使母体血液经过胎盘渗漏到胎儿血循环中,进而引发胎儿宫内感染;② 胎盘感染学说:有研究表明,HBV 可以感染胎盘中所有类型的细胞,包括母体侧和胎儿侧[11]。 HBV可侵入蜕膜内皮细胞,并在适当的时机感染绒毛膜毛细血管内皮细胞,最终导致宫内感染;③ 外周血单核细胞感染学说:在外周血单核细胞中检测到多种形式的HBV DNA和HBV抗原,妊娠期间,少量感染的母体外周血单核细胞也可通过胎盘,胎儿可能出现感染。目前使用的标准联合免疫预防措施对预防大多数围生期感染可行,但对宫内感染效果有限[12-15]。乙肝表面抗原不能穿过胎盘,因此乙肝的母婴传播主要依赖于胎盘渗漏、胎盘感染、外周血单核细胞的细胞传播和生殖道传播等过程[16]。

2 羊膜腔穿刺术的定义

介入性产前诊断(invasive prenatal diagnosis)是指在B超引导下,采用有创的穿刺技术包括绒毛活检术、羊膜腔穿刺术、脐静脉穿刺术及胎儿镜等,来获取胎儿细胞以进行胎儿染色体核型分析及遗传病基因测定,从而达到宫内诊断和治疗胎儿遗传性疾病的目的,这已经是围产医学临床中不可或缺的一项措施,是减少出生缺陷的重要举措之一[17]。羊膜腔穿刺术是全球应用最为普遍且安全性较高的介入性产前诊断技术,是目前我国介入性产前诊断技术的主流。羊膜腔穿刺术一般在16周后进行,在超声引导下,避开胎儿、胎盘及脐带,使用有针芯的穿刺针经皮穿刺进入羊膜腔,拔出针芯,使用针筒抽取所需羊水,用于实验室检查。操作过程可能引起胎盘破裂或母体血细胞对胎膜和羊膜的污染[16,18],理论上可引起母体病毒的宫内感染。

3 乙肝孕妇羊膜腔穿刺术的现状分析

有研究发现,需要行介入性产前诊断的孕妇中HBV感染者占 8.22%[19]。关于羊膜腔穿刺术后出现的母婴传播风险,目前存在很多不同的观点。大多数研究涉及HBV DNA病毒载量和乙型肝炎e抗原(HBeAg)状态,但因产后失访率高及病例数不足,临床指导价值有限。研究表明,妊娠及分娩期间发生HBV母婴传播的风险与HBeAg状态有关。当HBeAg呈阳性时,说明病毒正在不断复制,所以该孕妇存在高传染性并可能导致母婴传播。而HBV DNA病毒载量低于107IU/mL、出生时的联合免疫及孕期母体抗病毒治疗可降低传播风险[20-21]。曾经有研究提出,羊膜腔穿刺术等侵入性产前诊断技术并不会增加乙肝母婴传播的风险。但因实验样本量过小,而且对HBeAg和HBV DNA的定量分析不够,导致结论对临床实践的指导意义很小[22-23]。2014年Yi等[8]研究发现,当 HBsAg 阳性的孕妇乙肝病毒DNA定量大于>107copies/mL时,孕期行羊膜腔穿刺术约50%发生母婴传播;胎盘位置也是一个独立的危险因素,因为穿刺术组中的所有HBV感染婴儿其母亲均为前壁胎盘。2015年和2017年分别在美国和加拿大举行的学术会议都建议当妊娠妇女HBV DNA定量>106copies/mL时,抗病毒治疗应从怀孕晚期开始直到新生儿出生,抗病毒所用药物推荐替诺福韦(TDF)、拉米夫定(3-TC/LAM)等[14,24]。而2019年Han等[5]试验表明,HBsAg阳性的妊娠妇女有2.8%行羊膜腔穿刺发生母婴传播,表明该技术会增加HBsAg阳性的妊娠妇女发生母婴传播的可能性;如有妊娠妇女血清 HBV DNA≥107copies/mL,行羊膜腔穿刺后发生母婴传播的概率为2.5%,远远高于对照组的0.5%,且所有感染病例均为HBeAg阳性。另外,抗病毒治疗也有机会减少羊膜腔穿刺后的HBV母婴传播和新生儿的感染概率。多项研究表明,从怀孕28周开始使用抗病毒药物治疗,可以减少妊娠或分娩时HBV DNA病毒载量,同时对新生儿进行正规的免疫注射预防,几乎能彻底抑制HBV母婴传播[25-27]。

4 展望

HBV感染在育龄女性中并不少见,世界卫生组织已经努力制定管理妊娠和分娩的最佳策略,从而防止母婴传播并降低围生期发病率。目前为止,最有利于减少HBV母婴传播的措施有孕前咨询、常规产前筛查、孕期抗病毒治疗、新生儿联合免疫接种。

(1)孕前咨询:我国慢性乙型肝炎防治指南中提出,备孕的乙肝妇女,需要经过专科的咨询,根据其感染时间、既往治疗情况、目前的肝脏功能、HBV DNA载量等进行综合评估。对于需要进行药物治疗的患者,尽可能在孕前半年内完成抗病毒治疗,因孕期进行药物治疗需要考虑妊娠安全用药问题。

(2)常规产前筛查:对于HBsAg阳性的妊娠妇女,指导至专科咨询,由专科医生对其进行乙肝病毒母婴传播风险评估,给予正确的指导和制定母婴传播阻断的方案。《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识:2015 年更新》[28]指出,在使用替比夫定(LdT)、LAM与TDF抗病毒治疗期间怀孕的患者,因此类药物对于妊娠期患者安全有效,可与患者充分沟通与签署相关知情告知书后继续治疗。而干扰素(IFN)有胎儿致畸的作用,对于使用IFN抗病毒治疗期间怀孕的患者,应明确告知胎儿可能发育异常的风险。

(3)孕期抗病毒治疗:2020年11月,国家卫生健康委员会办公厅制定了《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作规范(2020年版)》(国卫办妇幼函[2020]928号)。规范中指出:若孕产妇孕中、晚期血清HBV DNA≥2×105IU/mL,建议与感染孕妇充分沟通,在知情同意的基础上,于孕28周开始抗病毒治疗;对于 HBV DNA>2×109IU/mL的孕产妇可于孕24周开始抗病毒治疗。TDF、 LdT抗病毒治疗效果良好,对胚胎无明显致畸作用,临床耐药率低,因此在临床上应用最为广泛。抗病毒治疗可有效降低孕妇乙肝病毒载量和新生儿乙肝表面抗原阳性率。Pan等[21]和Han等[29]的相关研究分别指出,孕期应用TDF和LdT抗病毒治疗,可有效降低母婴传播率,且对婴儿的生长发育无明显影响。

(4)新生儿联合免疫接种:对HBsAg阳性孕妇所生的新生儿,无论孕期HBV DNA病毒载量如何,建议联合使用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白,可有效阻断乙肝母婴传播。新生儿在出生后(最好6 h内)接种乙肝免疫球蛋白,同时接种第1针乙肝疫苗,然后按照0-1-6方案完成第2、3针乙肝疫苗的接种,可有效提高阻断HBV母婴传播率。

除了这些积极的治疗措施外,在妊娠或分娩期间应尽量避免可能导致胎盘破裂、增加母胎血液污染从而可能增加HBV病毒传播的操作。侵入性产前检查对母婴传播率的真正影响尚不完全清楚,但不应忽视目前研究得出的潜在风险,应在侵入性操作之前征得孕妇同意。基于目前的研究,对于介入性产前诊断技术是否增加HBV的母婴传播率,尚有待学者继续探讨。对有侵入性产前诊断以及宫内手术治疗指征者,则应在权衡利弊后再选择。在进行侵入性手术之前应了解患者HBV的感染状况。了解 HBeAg状态和 HBV DNA水平非常重要,对于那些高病毒载量的患者,在实施操作前可能需要数周的抗病毒治疗来降低病毒载量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。