百合地黄汤处方剂量研究

但济修，周永全，詹常森

（上海和黄药业有限公司，上海中药固体制剂创新工程技术研究中心，上海 201401）

百合地黄汤出自汉代张仲景《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治第三》［1］，该方历史悠久，临床多有验效，现代应用广泛，为2018 年4 月《古代经典名方目录（第一批） 》 中收录的方剂。但原方中仅记录“百合七枚（擘），生地黄汁一升”，而未记载百合、地黄的准确剂量，造成药材具体用量存在较大争议，也成为该方现代开发的关键和难点。所谓“中医秘而不传在剂量”，处方剂量与治疗效果密切相关。2020 年10 月，国家中医药管理局、国家药品监督管理局联合发布了《古代经典名方关键信息考证原则》，指出经典名方研究工作中需要明确古方计量单位折算现代剂量方法的必要性。

目前，百合地黄汤中百合、地黄的剂量尚未达成统一共识，不同研究者分别对百合质量及地黄用量范围研究所得出的剂量范围较大，无法指导生产实践。本研究按指导原则要求，对方中百合、地黄的剂量进行分析，据历代医籍原文记载沿革与现代的临床应用和生产研究实践，测定不同批次鲜百合含水量、质量及鲜地黄含水量、出汁率等参数，并统计古今组方中百合与生地黄的配伍比例，折算“百合七枚（擘），生地黄汁一升” 中百合、地黄的处方剂量，以期能为百合地黄汤的现代开发与应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 上海中医药大学图书馆馆藏资料、读秀期刊数据库、《中华医典》 所收藏的古代文献，CNKI、维普、万方数据库所收录的现代文献。

1.2 检索方法 以“百合地黄汤” “百合七枚” “生地黄汁一升” “百合病” 为主题词进行检索。

1.3 纳入标准 记载百合及地黄的用法、剂量或配伍比例等信息的古代及现代文献。

1.4 排除标准 ①同一种古籍的不同数据库来源，纳入信息完整、成书年代较早的版本，剔除其余版本； ②同一作者描述相同处方剂量的文献，纳入出版较早的文献，剔除其余文献。

1.5 文献研究 ①将检索后的结果录入Excel 表格，按年代排序； ②仔细阅读文献，提取关键信息，包括朝代、书名、作者、剂量等； ③对文献中的百合、地黄的处方剂量范围及配伍比例进行统计。

1.6 测定研究 ①对野生百合、人工种植百合的质量、水分、外观等数据进行实测并统计； ②对野生地黄、人工种植地黄的出汁率、水分等数据进行实测并统计。

2 文献研究

2.1 百合

2.1.1 用法 百合在历代文献中主要有鲜百合、干百合2种用法，但百合地黄汤原方中仅记载“百合”。在原文记载中百合需“擘”，《说文解字》［2］中记载： “擘，撝也，从手”，说明“擘” 有分开、剖裂之意； 《伤寒总病论》［3］中记载： “如入汤用，则水浸一宿，拍碎，去白沫”； 《普济方》［4］中记载： “去细皮，擘，洗令净”，由炮制方法可知上述医书中所用百合均为鲜百合［5］。另外，干百合的使用始见于《备急千金要方》［6］中治疗百合病变而发热者。由此可知，《金匮要略》 原文中百合地黄汤中所用百合为“鲜百合”。

2.1.2 基原 王昌华等［7］研究表明，历代百合主要有3 种来源，其中白花类为百合LiliumbrowniiF.E.Brown var.viridulumBaker.，红黄花类为卷丹LiliumlancifoliumThunb.，红花类为山丹（细叶百合）LiliumpumilumDC.，与2020 年版《中国药典》［8］“百合” 项下的百合基原一致。

《新修本草》 首次明确： “花白，宜入药用”，历代因袭之。自《本草衍义》 开始，将百合科植物卷丹作为药用百合品种使用，其后仍有一些明清医家效仿，但绝大多数医家认为其“不堪入药”。《本草图经》 《本草纲目》 《植物名实图考》 分别为宋、明、清三代主要的本草著作，对白花、红花、红黄花3 种百合科植物形态描述详细准确，皆以“白花” 者入药佳。

白花百合的市场价格远高于红黄花卷丹百合，而且红花细叶百合较为少见，也从侧面一定程度上说明白花百合品质更佳。按《中华人民共和国中医药法》 的相关描述，“道地中药材” 应有更好“品质和疗效”，故本方中的百合道地药材品种则仍应为百合LiliumbrowniiF.E.Brown var.viridulumBaker，其药材习称为“龙牙百合”。

2.1.3 剂量 百合地黄汤原方记载及《古代经典名方目录（第一批） 》 公布的剂量均为“百合七枚”。本研究对45部历代著作中百合地黄汤处方剂量进行统计分析，发现有38 部沿用 《金匮要略》 中的记载，以 “百合七枚 （或‘七个’ ） ” 为剂量。《伤寒总病论》 《伤寒论集注》 中百合为“十枚”，这可能是因为古代数字“七” 是“切” 的本字，其本义为用刀分割物体，甲骨文用一横、一纵表示，故上古时期“七” 常写作“十”，以上2 本著作若抄录古早写法，则其百合剂量也应是“七枚” 之义。由此可知，“百合七枚（或‘七个’ ） ” 为可靠剂量。

2.2 地黄

2.2.1 用法 生地黄在历代文献中有鲜地黄、地黄汁、干地黄等多种规格用法，百合地黄汤原方中记载的规格用法为“生地黄汁”。其中，“生地黄” 最早见于《金匮要略》［1］： “生地黄二斤，咬咀，蒸之如斗米饭久，以铜器盛其汁，更绞地黄汁”，可知其中的“生地黄” 为新鲜药材，且古汉语中“生” 字有“新鲜” 之意，故该古籍中的“生地黄” 是鲜地黄，处方原文中的“生地黄汁” 亦即为鲜地黄绞得的汁。《神农本草经》 记载： “地黄……生者尤良”，《名医别录》 云： “生地黄者，乃新掘鲜者，故其性大寒”，故现代习称的“鲜地黄” 应为生地黄，即为地黄块根采挖后之鲜用品。另外，干地黄的使用始见于明代，如《集伤寒世验精法》 《医学入门》 中记载百合地黄汤中其用量为“二两”。

鲜地黄、干地黄功效主治不同，现代医家也有论述。王毅［9］研究发现，张仲景所用生地黄即鲜地黄，其清热生津功效突出，主要用于百合病、心动悸证，辨证为阴虚内热者，其用量较大，并多取汁服用； 干地黄为今生地黄，以滋阴养血、凉血止血为主，用量较小，两者在剂量和用法等方面均有明显不同。

鲜地黄不同于生地黄的独特功效与其内在成分密切相关［10］，未经过加工炮制可使其所含大部分环烯醚萜苷类化合物未被破坏，并且梓醇、还原糖、多糖含量高于干地黄［11］。王君明等［12］发现，鲜地黄提取物中梓醇含量更高，它是生地黄主要有效成分之一，具有保护受损海马神经元、脑缺血导致的脑白质损伤等功能，而抑郁症症状与“百合病” 所描述的神志恍惚、精神不定、心烦相似。基于此，本方中的“生地黄汁一升”，仍建议以鲜地黄榨汁。

2.2.2 基原 王军等［13］报道，地黄在不同历史时期的基原均为玄参科地黄属植物。《中国植物志》 记载全国共有6种玄参科地黄属植物，其中只有地黄RehmanniaglutinosaLibosch.是广布种，分布于长江以北的大部分地区，其余5种大多零星分布在长江以南的局部地区。综合历代本草中地黄的形态特征、附图及产地，可推断历代地黄的基原均为玄参科植物地黄RehmanniaglutinosaLibosch.，与2020 年版《中国药典》［8］一致。

2.2.3 剂量 百合地黄汤原方记载及《古代经典名方目录（第一批） 》 公布的地黄剂量均为“生地黄汁一升”。本研究对45 部历代著作中百合地黄汤处方剂量进行统计分析，发现有27 部描述为“生地黄汁一升”，可知历代记载中也以“生地黄汁一升” 为主流。《中国科学技术史·度量衡卷》［14］记载，汉代量制每升约为现代剂量的200 mL，故地黄用量以“生地黄汁一升” （即鲜地黄汁200 mL） 为可靠结论。此外，《伤寒直指》 中使用百合地黄汤时以“生地一斤捣汁” （清朝“一斤” 折合约596.8 g），《曹颖甫医学全书》［15］中记载： “生地黄汁一升，须鲜地黄半斤许” （民国时期“半斤许” 折合约250～500 g），可知本方鲜地黄的剂量应在250～596.8 g 范围内。

3 实验及统计研究

综合上述古代文献研究结果，得到可靠剂量为“百合七枚（或‘七个’ ） ” “生地黄汁一升” （对应鲜地黄的剂量在250～500 g 范围内）。由于地黄以质量单位计量，故以下先对地黄的剂量进行分析。

3.1 地黄剂量测定

3.1.1 范围确定 程龙等［16］发现，张仲景应用生地黄时具有用量较大的特点，可能与其水分较多有关。傅延龄等［17］通过对生地黄历代临床用量进行考据后发现，“张仲景方（鲜） 生地黄的日服量范围约为220 ～500 g”，结合“2.2.3” 项下内容可知，地黄剂量为鲜地黄汁200 mL，对应鲜地黄药材质量约为250～500 g。

3.1.2 榨汁实验 本研究考察手工与WF-B2000 型不锈钢商用榨汁机榨汁，以及榨汁次数1、2 次的差异。由表1 可知，不同榨汁方式下出汁率无明显差异，榨1 次出汁率约为0.45 mL/g，即每1 g 鲜地黄榨汁约0.45 mL，但榨汁机速率明显高于手工； 将所榨出的药渣进行第2 次榨汁，所得总出汁率则比仅榨取1 次有提高，约为0.52 mL/g。

表1 榨汁方式对鲜地黄出汁率的影响

另外，本研究考虑到古代可能使用野生地黄、榨汁存在差异，故补充该研究。《齐民要术》［18］记载： 地黄“须黑良田，五遍细耕，3 月以上旬为上时、中旬为中时、下旬为下时”，可知地黄早在一千多年前地黄就有 “野生变家种”。本研究采集1 批1 kg 的野生地黄，以榨汁机榨汁1 次取汁。但野地黄所得药渣的纤维性太强，易堵住或卡住榨汁机而不能进行第2 次榨汁，出汁率仅有0.38 mL/g，低于人工种植品，其原因可能是野生地黄纤维性较强、现有榨汁机的工作原理不利于其出汁，但其含水量与种植地黄较为接近，若其以合适的方法榨汁，野生地黄出汁率理应能与种植地黄的出汁率相接近。

基于上述研究结果，本研究补充了3 个产地（河南温县、河南孟州、河南武陟县） 5 批人工种植地黄，考察榨汁机榨汁2 次的出汁率，结果见表2，可知种植地黄的出汁率为0.53 mL/g，与上述结果基本一致。

表2 不同批次鲜地黄榨汁出汁率

综上所述，鲜地黄的平均出汁率约为0.5 mL/g，结合“生地黄汁200 mL” 折算出鲜地黄用量为400 g，该剂量符合上述文献分析的鲜地黄用量范围（250～500 g）。

3.2 百合剂量测定

3.2.1 野生品 百合虽然在唐代就有栽培记录，《四时纂要》［19］云： “种百合： 此物尤宜鸡粪。每坑深五寸，著鸡粪，粪上著百合瓣，如种蒜法”，但直至清代后期才明确提到野生品与栽培品质量比较，并仍认为以野生品为好。《本草纲目拾遗》［20］记载： “百合以野生者良”，《温热经纬》［21］中记载： “王朴庄曰： 百合入药，以野生极小者为胜”，说明清代后期以前，百合以野生品为主流。

马柯等［22］测得湖北神农架的野生百合1 枚约70 g，则7 枚为490 g，剂量较大，而且其所选择野生百合的年限及其他检测均未明确表述。课题组前期选择湖北红安县野生百合、云南镇雄县野生百合作为对象，并测定其质量，结果见表3，可知其范围较大，每1 枚约为6.1～553.17 g，则7 枚约为43.26～3 872.19 g。

表3 野生百合平均质量

《本草纲目》［23］记载： 百合“根如葫蒜，重叠生二三十瓣”。《吴医汇讲》 记载： “古方惟百合汤用百合七只，天然自产百合，仅如钱大”，而该著作成书于乾隆与嘉庆年间，其间的常见钱币为2.2～2.6 cm，大样钱币可达3 cm 左右。本研究测定直径2.0～3.3 cm、鳞叶20～30 瓣的野生鲜百合的质量，结果为15～35 g，则7 枚野生鲜百合质量约为105～245 g，见图1。

图1 野生鲜百合性状图

3.2.2 人工种植品 现代研究及应用均采用人工种植百合，郭明章［24］对“百合七枚” 的测定结果为165.806 g，韩美仙［25］测定农贸市场购得兰州产鲜品的平均质量约为32.4 g，即7 枚为226.8 g，但以上报道基原不明。课题组采购3 个产地（湖南隆回县、江西万载县、湖南东安县）15 批人工种植品，并测定其质量，结果见表4，可知不同产地药材平均质量差异较大，而且每枚范围较大（14.35 ～135.57 g）。因此，仅凭“七枚” 的描述仍无法确定百合剂量，并指导生产实践。

表4 人工种植百合平均质量

3.3 配伍统计研究 百合地黄汤中鲜地黄处方剂量为400 g，百合处方剂量为105 ～245 g，准确剂量仍未确定。基于此，本研究对百合地黄汤在历代记载中组方剂量频次进行统计，共涵盖自汉代至民国时期的45 篇文献，发现有28 篇以“百合七枚，地黄汁一升” 为剂量。表5 显示，清代及清代以前文献中对百合、地黄准确剂量的记载很少，而本研究发现，清代医案《柳选四家医案》 《环溪草堂医案》 中所载百合与生地用量均为一两，即其配伍比例为1 ∶1。

表5 历代文献中百合地黄汤剂量频次分布

在按“1.3” “1.4” 项下纳入、排除标准收集到有百合、地黄处方剂量的149 篇现代文献中，有2 篇使用鲜百合，2 篇使用百合配方颗粒，145 篇使用生干百合； 有1 篇使用鲜地黄，2 篇使用地黄配方颗粒，2 篇使用地黄汁，8篇使用生地黄和熟地黄，136 篇使用生干地黄，两者使用频次共170 次，对干百合与生干地黄处方配伍比例进行分析，结果见图2。由此可知，现代文献中百合与生地黄配伍比例为1 ∶1，其使用频次多达60 次，而且其他均在1 ∶1 左右，故可认为该比例合理准确。

图2 百合地黄汤配伍频次分析

通过测定多批次鲜地黄中水分含量，分析鲜地黄、生地黄质量比约为4 ∶1，即400 g 前者所对应后者的质量为100 g。按百合（干品）、生地黄用药比例1 ∶1 计，则百合（干品） 剂量也为100 g，故百合（干品） 与鲜百合质量比约为1 ∶2.4。最终，折算出鲜百合用量为240 g，符合实际用量范围。

4 讨论

百合地黄汤被历代医家广为沿用，现代临床研究报道较多。分析后发现，古代记载中百合地黄汤处方剂量存在多种记载，仍以“百合七枚（擘），生地黄汁一升” 为主流，其所需百合、地黄的具体剂量，为该方研究的重点和难点。

本研究首先通过考证确定方中百合为百合科百合Lilium browniiF.E.Brown var.viridulumBaker，习称 “龙牙百合”，方中地黄为玄参科地黄RehmanniaglutinosaLibosch.。古代文献分析后发现百合、地黄均为鲜品，而现代实验及临床文献研究结果表明绝大多数均以百合（干品） 与生干地黄入药，并通过统计分析得出“百合与生地黄配伍比为1 ∶1” 的结论，再结合课题组实测不同批次鲜百合的含水量、质量及不同批次鲜地黄的含水量、出汁率等数据。最终得出“生地黄汁一升”，其所需要鲜地黄剂量为400 g，历代记载中地黄以鲜者尤良，且鲜品与干品的功效主治不同，故本方中仍建议以鲜地黄入药。“百合七枚” 相当于鲜百合240 g，由于鲜百合易发生褐变、虫蛀和腐烂而不易储存［26］，且现代临床中百合地黄汤常以百合（干品） 入药，故建议工业化生产过程中以100 g 百合（干品） 代替240 g鲜百合。本研究最终所折算出的百合、地黄剂量均符合文献分析结果及药材实测范围，故其结果相对科学、合理、可靠。