基于移植周期子宫内膜血流及性激素水平变化探究阿司匹林联合雌孕激素在薄型子宫内膜患者中的应用价值*

温国亮 王玉文

冻融胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）为体外受精-胚胎移植（IVF-ET）中重要步骤之一，可有效提高临床妊娠率，且相较于鲜胚取卵，耗时短，且随着技术愈发成熟，已广泛用于临床[1-2]。但研究发现，利用辅助生殖技术进行妊娠后的胚胎着床率、临床妊娠率却未能得到显著提升，考虑可能与患者子宫内膜容受性有关[3]。子宫内膜容受性与子宫内膜厚度、子宫内膜类型等指标密切相关[4]，当子宫内膜厚度较可成功妊娠的最低厚度更低时，则称为薄型子宫内膜，临床通常以人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hGG）日或黄体中期子宫内膜厚度＜7 mm 为临界值评估薄型子宫内膜[5]，薄型子宫内膜患者内膜转化日子宫内膜容受性不足，则易导致胚胎着床失败、早期流产等情况发生，因此临床对于薄型子宫内膜患者，需使用适当药物治疗，在内膜转化日前提高患者子宫内膜容受性。以往针对该病的治疗以激素补充为主，其中戊酸雌二醇作为雌激素可促进内膜生长，进而增加子宫内膜厚度，而地屈孕酮可促进孕激素分泌，促使内膜向分泌期转化，两种药物序贯治疗具有一定临床疗效，但研究发现，长期运用激素补充会增加静脉血栓风险[6]。阿司匹林作为乙酰水杨酸类药物，可有效减弱血小板活性，进而预防血栓形成，使患者子宫局部血流状态得到显著改善，共同提高其临床疗效[7]。因此，本研究旨在探究阿司匹林联合戊酸雌二醇和地屈孕酮治疗薄型子宫内膜对患者移植周期子宫内膜血流及性激素水平的影响，取得一定成果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年5 月—2022 年5 月于九江市妇幼保健院辅助生殖科接受治疗的70 例薄型子宫内膜患者。纳入标准：（1）符合文献[8]《孕育指导与不孕指南》中有关薄型子宫内膜诊断标准，即超声结果显示黄体中期子宫内膜厚度＜7 mm；（2）月经规律且伴侣精液检查正常，性生活正常且未采取避孕措施，1 年内未受孕；（3）至少有1 个优质胚胎；（4）计划实施FET。排除标准：（1）双侧输卵管均存在堵塞；（2）合并肝肾功能不全；（3）近3 个月内接受其他激素类药物治疗；（4）合并子宫畸形、宫腔粘连等疾病。以随机数字表法分为激素组和联合组各35 例。本研究已获得医院医学伦理会员会批准。患者自愿签署知情同意书。

1.2 方法

激素组：于月经第5 天予以戊酸雌二醇片口服治疗：口服戊酸雌二醇片（生产厂家：DELPHARM Lille S.A.S.，注册证号：国药准字J20171038，规格：1 mg）1 mg/次，1 次/d；地屈孕酮治疗：阴超监测排卵后口服地屈孕酮片（生产厂家：Abbott Biologicals B.V，注册证号：国药准字HJ20170221，规格：10 mg）10 mg/次，2 次/d，连续28 d 为1 个周期。联合组在激素组基础上联合阿司匹林治疗：月经第5 天口服阿司匹林肠溶片（生产厂家：亚宝药业太原制药有限公司，批准文号：国药准字H14024002， 规格：25 mg）50～100 mg/d，1 次/d，连续28 d 为1 个周期。两组均治疗2 个月经周期后进入移植周期，内膜转化后第4 天或第6 天实施胚胎移植，并继续治疗至移植后14 d，经期及妊娠检测阳性时停止。

1.3 观察指标及评价标准

对比两组治疗前、内膜转化日的性激素水平、子宫内膜血流水平变化，比较两组内膜转化日子宫内膜容受性水平（子宫内膜厚度、子宫内膜类型）。比较两组妊娠结局（胚胎种植率、临床妊娠率）。

1.3.1 性激素水平、子宫内膜血流水平检测 治疗前、内膜转化日常规静脉采血5 mL 置于抗凝管，以3 000 r/min 离心血样10 min，提取血清并于-70 ℃条件下保存待测；通过电化学发光免疫法测定两组血清性激素[血清促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、 雌二醇（estradiol，E2）、 孕酮（progesterone，P）]水平，试剂盒来自上海罗氏诊断产品有限公司。采用PL-9800 多普勒彩超仪（徐州派尔电子有限公司）诊断，阴道探头频率调至为5 MHz，启动彩色血流及多普勒模式，于子宫内膜血流最显著区域，测量其舒张末期流速（end diastolic velocity，EDV）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、 搏动指数（pulse index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）。

1.3.2 子宫内膜厚度及类型 采用PL-9800 多普勒彩超仪（徐州派尔电子有限公司）测量其内膜转化日子宫内膜厚度，指的是取子宫体正中矢状面，测定双侧子宫内膜强回声与声晕交界最大距离。子宫内膜分型则按照Gonen 标准，A 型：典型三线型或多层子宫内膜；B 型：均一的中等强度回声，子宫腔强回声，中线断续不清；C 型：均质强回声，无子宫中线回声。

1.3.3 妊娠结局 胚胎种植率=孕囊数/移植总胚胎数×100%。临床妊娠：于内膜转化日后4 周时进行B 超检查，以见到妊娠囊及胎心搏动为标准确定是否临床妊娠，临床妊娠率=临床妊娠例数/本组总例数×100%。

1.4 统计学处理

使用SPSS 19.0 软件进行数据分析，其中性激素水平（FSH、E2、P）、子宫内膜血流水平（EDV、PSV、PI、RI）、子宫内膜厚度等均以（±s）形式表示，组间对比使用独立t 检验，组内对比使用配对t 检验，子宫内膜类型、胚胎种植率、临床妊娠率等以率（%）形式表示，使用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组年龄、不孕年限、子宫内膜厚度、体重指数（BMI）、不孕类型比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组性激素指标比较

治疗前两组FSH、E2、P 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。内膜转化日两组FSH 水平较治疗前均显著下降（P＜0.05），且联合组明显低于激素组（P＜0.05），而两组E2、P 水平较治疗前均显著上升（P＜0.05），且联合组均明显高于激素组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前、内膜转化日FSH、E2、P水平比较（±s）

表2 两组治疗前、内膜转化日FSH、E2、P水平比较（±s）

*与本组治疗前相比，P＜0.05。

组别FSH（IU/L）E2（pmol/L）P（ng/mL）治疗前内膜转化日治疗前内膜转化日治疗前内膜转化日联合组（n=35）6.26±0.483.35±0.38*226.16±14.121 291.26±53.59*8.01±1.3628.23±2.59*激素组（n=35）6.16±0.594.26±0.34*225.06±14.651 149.58±51.43*8.49±1.2124.97±2.49*t 值0.77810.5580.32011.2851.560 5.368 P 值0.439＜0.0010.750＜0.0010.123＜0.001

2.3 两组促排卵周期卵巢血流指标比较

治疗前两组EDV、PSV、PI、RI 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。内膜转化日，两组EDV、PSV 水平较治疗前均显著上升（P＜0.05），且联合组均明显高于激素组（P＜0.05）；而两组PI、RI 水平较治疗前均显著降低（P＜0.05），且联合组均明显低于激素组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前、内膜转化日EDV、PSV、PI、RI水平比较（±s）

表3 两组治疗前、内膜转化日EDV、PSV、PI、RI水平比较（±s）

*与本组治疗前相比，P＜0.05。

组别EDV（cm/s）PSV（cm/s）PI RI治疗前内膜转化日治疗前内膜转化日治疗前内膜转化日治疗前内膜转化日联合组（n=35） 6.54±1.269.14±0.97*13.83±0.9418.59±1.28*1.16±0.340.82±0.11*0.83±0.140.61±0.17*激素组（n=35） 6.76±1.377.43±1.18*13.66±1.1215.17±1.11*1.17±0.350.96±0.14*0.86±0.110.73±0.19*t 值0.699 6.6230.68711.9420.121 4.6520.9972.785 P 值0.487＜0.0010.494＜0.0010.904＜0.0010.3220.007

2.4 两组疾病相关指标比较

联合组内膜转化日子宫内膜厚度明显大于激素组（P＜0.05），而两组内膜转化日子宫内膜类型比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组内膜转化日子宫内膜厚度、子宫内膜类型比较

2.5 两组妊娠结局比较

治疗后，联合组胚胎种植率、临床妊娠率均高于激素组，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组妊娠结局比较（%）

3 讨论

临床认为胚胎着床成功的前提需具有发育良好的胚胎及容受性理想的子宫内膜，两者缺一不可，而研究发现有1/3～2/3 的人类胚胎着床失败是由于缺乏良好的子宫内膜容受性导致，需引起重视[9]。目前，人类辅助生殖技术逐渐兴起，为不孕症患者的治疗带来便利，但仍有部分患者因子宫内膜容受性差导致无法成功妊娠。内膜转化时患者子宫内膜容受性是否达到理想的状态可通过外周血雌孕激素、子宫动脉、细胞因子及子宫内膜厚度等指标评价，其中子宫内膜厚度因其操作简单、无创等独特优势得到广泛关注，因此临床亦将子宫内膜厚度作为间接反映妊娠结果的关键。诸多学者将黄体中期时子宫内膜厚度达到7 mm 作为成功妊娠的最低厚度，而临床为提高妊娠率则需利用药物增加子宫内膜厚度[10-11]。

子宫内膜的增生过程极度依赖激素，且需要适宜的血流供应，而薄型子宫内膜一方面可能为原发性损伤，另一方面也可能继发于应激性损伤，其子宫动脉高血流阻抗，进而导致子宫腺上皮无法正常生长，引起内膜血管内皮生长因子水平显著下降，最终表现为血管损伤、供血降低、子宫内膜生长受限等，演变为薄型子宫内膜[12-13]。针对以上可能病因，临床治疗采用多方法帮助薄型子宫内膜患者在移植周期内尽量达到胚胎移植最低子宫厚度要求，以提高临床妊娠率，包括干细胞再生治疗、子宫内膜微刺激术、药物治疗等，其中药物治疗以激素为代表的治疗方案使用较为广泛，以获得临床广泛认可。针对单纯内分泌原因导致的子宫内膜厚度下降可使用激素方案治疗，但治疗效果欠佳，且长期服用后可能会引发免疫功能下降，甚至器官衰竭等，增加临床治疗困难度[14-15]。本研究结果显示，联合组内膜转化日的性激素水平及子宫内膜血流指标改善更为明显，考虑可能是因为戊酸雌二醇为雌激素药物中的一种，是天然雌二醇的戊酸盐，可直接补充患者机体内雌激素水平，且具有雌二醇的药理作用，可促进子宫内膜的正常发育，但临床发现，该类药物长期使用不良反应多，且有增加子宫内膜癌发病率的风险，因此用药具有一定局限性[16]。而地屈孕酮是从山药中提取出的6-氢孕酮，其结构在紫外线的照射下发生变化，可转化子宫内膜，在孕激素受体中具有较强亲和力，可刺激卵巢产生孕酮[17]。戊酸雌二醇联合地屈孕酮治疗方案可在一定程度上增加患者子宫内膜厚度，但对其血流状态改善不够理想，且长期服用后较易出现静脉血栓，不利于预后。阿司匹林可抑制前列腺素及组胺的合成，达到镇痛消炎的效果，也可抑制血小板的前列腺素环氧化酶（COX）的释放，从而阻止血栓烷A2的形成而起到抗血小板聚集的作用，促进子宫内膜血管生成的同时，有效预防静脉血栓的形成，联合用药可起到协同作用，以提高临床疗效[18-19]。

近年来，随着研究的不断深入，临床发现子宫内膜厚者相对于子宫内膜薄者更易成功妊娠，而在子宫内膜类型中，以A 型子宫内膜临床着床率最高[20]。因此本研究将以上指标作为观察对象，结果显示，联合组治疗后的内膜转化日子宫内膜厚度明显大于激素组，而两组内膜转化日子宫内膜类型、胚胎种植率、临床妊娠率差异均无统计学意义，表明雌、孕激素联合阿司匹林联合确可起到理想的增加子宫内膜厚度的作用，与张镱严等[21]学者研究结果一致，究其根本可归功于联合用药对其性激素、血流状态等有显著改善作用，而两组子宫内膜类型及胚胎种植率、临床妊娠率相当，考虑可能是因为本研究时间及精力有限，存在一定不足，后期需加大样本量后进行再次探究。

综上所述，阿司匹林联合雌孕激素用于薄型子宫内膜患者，可有效调节其移植周期性激素水平，增加子宫内膜厚度，改善患者子宫内膜血流状态，具有临床应用价值。