四子温肺汤联合体外膈肌起搏对慢阻肺急性加重期临床研究*

陈炜 张念志 纪利 殷丽 孙松松

(安徽中医药大学第一附属医院,安徽 合肥 230031)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种气道慢性炎症性疾病,严重影响着患者的运动耐力及生活质量,发病率和死亡率高,在全球范围内,40岁以上人群患病率高达10.1%,给经济社会发展带来沉重负担[1]。中医将COPD纳入“肺胀”范畴,多为本虚标实之候,痰浊是肺胀反复发作、进展的关键病理因素,久病导致肺虚,痰饮羁留于内,后多因外感邪气侵袭,致肺胀反复急性发作。

肺康复(Pulmonary rehabilitation,PR),作为COPD患者健康管理方案的重要组成部分,在临床中被证实可从心理—生理减少症状,对于症状明显以至于影响运动的AECOPD患者,选择适合患者本人的肺康复计划显得尤为重要[2-3]。体外膈肌起搏可通过特定的功能性电刺激膈神经改善通气,从而有效的改善慢阻肺患者咳、痰、喘等临床症状,缓解膈肌的疲劳[4]。四子温肺汤为首届全国名中医、第四届国医大师韩明向教授从肺喜温而恶寒的特性出发,从温的角度辨治COPD的经验方,在长期临床应用中发现,此方对慢阻肺急性加重期痰湿蕴肺证患者有良好的疗效,可以降低慢阻肺患者黏液高分泌和气道炎症、提高生活质量[5]。本研究考察四子温肺汤联合体外膈肌起搏对中医证型属痰湿蕴肺证的AECOPD患者的中医证候积分、6MWD、体内气道炎症反应方面的影响,初步探讨内服中药配合西医康复治疗在AECOPD的临床疗效和作用机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 2017年1月—2018年2月收治于安徽中医药大学第一附属医院的60例AECOPD(痰湿蕴肺型)患者,随机数字表法分为对照组和治疗组,每组为30例。其中,对照组男25例,女5例,平均年龄(65.72±8.40)岁;治疗组男23例,女7例,平均年龄(63.21±7.05)岁。2组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经本院伦理委员会审批通过(2017AH-08)。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准 参照《2017年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略解读》[6]中的相关标准确诊。

1.2.2中医诊断标准 参照中华中医药学会内科分会肺系专业委员会发布的《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准》(2011版)[7]制定,辨证符合痰湿蕴肺证。诊断:①咳嗽或喘息、气短;②痰多、白黏或呈稀泡沫状;③胃脘痞满;④口黏腻,纳呆或食欲减退;⑤舌苔白腻,脉滑或濡。具备①、②项,加③、④、⑤中的2项。

1.3纳入标准 ①符合慢阻肺的中西医诊断标准;②年龄在40～85周岁的患者,不限制性别;③肺功能属于2～4级的患者;④签署知情同意书,自愿接受治疗者。

1.4排除标准 ①咳嗽、咳痰、气喘的患者可能是由其他原因引起,例如肿瘤、真菌、结核等因素;②对本课题所使用的中药过敏者;③合并有严重的心血管、肝、肾、造血系统等原发疾病或精神病患者。

1.5脱落标准 ①主动要求退出课题组的患者;②自行采取其他治疗方案;③入组后出现突发事件者。

2 方法

2.1治疗方案 对照组:西医常规治疗,主要包括低流量吸氧,必要时予无创呼吸机机械通气,抗感染、止咳、化痰、解痉、平喘等对症处理。治疗组:在对照组诊疗方案的基础上,加用四子温肺汤联合膈肌起搏治疗。方药组成:黄荆子10 g,炙百部15 g,紫菀10 g,冬花10 g,五味子10 g,紫苏子10 g,白芥子10 g,炙麻黄6 g,射干10 g,细辛3 g,临证加减,寒邪甚者,加用肉桂、附子先煎;痰多壅盛者,加陈皮、葶苈子布包。本院煎药室提供,一次一袋,早晚2次温服。治疗疗程:10 d。膈肌起搏治疗:体外膈肌起搏器(广州雪利昂生物科技有限公司生产)使用方法:①使用酒精清洁操作部位的皮肤,干燥后方可贴放电极片;②贴片:小电极片:贴于左右两侧胸锁乳突肌外缘下1/3的位置,大电极片:贴于左右两侧锁骨中线,平第二肋间的位置。刺激频率:40 Hz,起搏次数:9次/min,每次治疗30 min,每日2次,10 d为一疗程。

2.2指标检测

2.2.1疗效观察 参照中华医学会2013年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(修订版)[8]及《中药新药临床研究指导原则》中相关的症状分级量化标准[9],制作出包括主要症状、体征的“COPD中医证候疗效评价计分表”,临床症状包括主症和次症,主症:咳嗽、咳痰、气短、喘息,按无、轻、中、重分别记0、2、4、6分,次症:腹胀脘痞、口粘腻,纳呆,按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分。观察两组患者咳嗽、咳痰、气喘的变化,比较组内和组间治疗前后证侯积分的变化。

2.2.26 min步行试验(6MWD) 操作过程严格按照《6 min步行实验指南》进行,比较两组治疗前、治疗10 d后的6MWD,距离越长表示运动能力越好。

2.2.3血清炎性指标 治疗前后分别对两组患者血清的SAA、CCL-18进行检测(试剂盒由武汉塞维尔生物有限公司提供),具体操作遵试剂盒按说明书。

2.2.4安全性指标 于治疗的前后,检测患者血、尿、粪常规、肝肾功能、心电图等指标,观察治疗期间患者可能出现的相关不良反应,并如实记录。

3 结果

3.1治疗组与对照组证候积分比较 两组治疗前后中医证候积分比较,见表1。对照组、治疗组治疗前的中医证候积分差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性;对照组、治疗组在治疗后中医证候积分较治疗前均降低(P<0.05)。经组间比较,治疗组下降更明显,差距具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组证候积分比较

3.26MWD指标比较 两组治疗前后6MWD比较,见表2。两组患者在治疗前6MWD没有统计学的差异(P>0.05);治疗后6MWD均增加(P<0.05),以治疗组更明显(P<0.05)。

表2 治疗前后6MWD比较

3.3治疗前后血清SAA、CCL-18的变化 两组治疗前后血清SAA、CCL-18比较。治疗前SAA两组无差异,治疗后均较治疗前下降(P<0.05),且治疗组治疗后SAA优于对照组(P<0.05),见表3。治疗前CCL-18两组无差异,治疗后均较治疗前下降(P<0.05),且治疗组治疗后CCL-18优于对照组(P<0.05),见表4。

表3 两组治疗前后血清SAA比较

表4 两组治疗前后血清CCL-18比较

3.4安全性 治疗前后两组患者的血、尿、粪常规及肝肾功能、心电图等检查,经t检验,差异无统计学意义。使用本制剂后未见恶心呕吐、过敏等不良反应。

4 讨论

早在上个世纪中叶,PR就已成为COPD患者的重要管理措施之一,对COPD的防治发挥着重要的作用。PR训练形式多种多样,膈肌起搏电刺激便是肺康复非自主运动锻炼治疗的一种代表性方法。体外膈肌起搏器(EDP)通过改善患者膈肌的血流量而增加潮气量,从而发挥缓解膈肌疲劳、改善肺功能的作用,现已成为COPD患者呼吸肌康复锻炼的重要方法[10]。EDP可以缓解CODP患者的长期缺氧状态,提高COPD患者的呼吸肌耐力、肌力,促进排出痰液,提高患者的生活质量[11]。

COPD是以气流受限,炎性改变,肺组织破坏为特征的、多因素参与、可以预防和治疗的进展性的肺部疾病,在临床中选择特异性高的生物标记物检测对于病情评估、判断预后,从而制定符合每位患者的个体化治疗方案具有重要意义[12]。CCL-18是肺部活化调节趋化因子,其可上调细胞外信号,进而调节激酶-1/2旁路刺激肺成纤维细胞产生胶原蛋白,在气道重塑中发挥重要作用[13]。CCL-18通过募集炎症细胞,促进炎症细胞在呼吸道的迁移、聚集,从而加重呼吸道炎症反应[14]。研究发现,CCL-18可以作为COPD一种血液标记物,在与临床终点住院率和死亡率之间相关[15]。本研究结果显示,AECOPD患者血清CCL-18水平升高,存在炎症反应,两组治疗后较治疗前均降低(P<0.05),治疗组优于对照组(P<0.05),表明四子温肺汤内服加早期肺康复在降低AECOPD患者外周血CCL-18水平,减轻炎症反应更具优势。SAA是炎症过程的调节剂,在COPD患者的炎症反应过程中有着重要意义,SAA可在人体经历炎性反应刺激后的8～12 h内迅速升高,最高可增至正常值的1000倍左右,对其密切监测有助于评估患者的病情发展[16]。研究表明,在COPD病程的各期,血清SAA水平均呈现明显的增高,故SAA可以弥补单独应用FEV1%及CAT评分对AECOPD患者病情预后评估的不足,且SAA较CRP对感染的反应更为明显,监测SAA可指导临床医生早期进行抗感染治疗,达到更佳的治疗效果[17]。AECOPD患者血清中的SAA及C反应蛋白水平可迅速增长,表明炎性物质在COPD急性发作中扮演了重要角色[18]。在本此研究中,AECOPD患者血清SAA水平升高,治疗后较治疗前降低(P<0.05),且治疗组下降更为明显(P<0.05),表明四子温肺汤内服联合西医肺康复比单纯西医常规治疗更有优势。

COPD根据其临床表现和证候学特点,当属“肺胀”“痰”在肺胀的发生发展中占有重要地位[19-20]。常因痰浊潴留,再感外邪所发。中医认为肺的升降、脾的运化及肾的蒸腾在人体水液的正常运行中发挥重要作用,若三脏功能失调,则水液停聚为病理产物—“痰”[21]。“痰”既是病理因素,同时也是病理产物,它贯穿于肺胀病程的任何时期。又因肺喜温恶寒,受寒者十之八九,因此肺系疾患者常有寒饮内伏及痰湿蕴肺之证,所以病位在上焦者,当治以温肺化痰,降气平喘[22]。四子温肺汤为首届全国名中医、第四届国医大师韩明向教授从温辨证肺胀的经验方[23],主要由黄荆子、白芥子、紫菀、炙百部、冬花、五味子、炙麻黄、紫苏子、射干、细辛等药物组成。方中黄荆子、白芥子为君药,此二味药共用可起温肺散寒平喘之功效。苏子又兼通润肠腑,可助肺宣发肃降。紫菀配冬花则润肺消痰平咳,合苏子达降气平喘之用。麻黄入肺经,于方中诸药配伍体现降中寓宣之意。百部可防麻黄苦燥之弊,使方苦中有润,又佐五味子敛降肺气、以防宣发太过。细辛与诸药配伍应用,可奏温肺化痰、降肺平喘之功。前期研究表明,四子温肺汤可通过调控NE、EGFR、IL-17A、HIF-1α、TGF-β1缓解COPD患者的黏液高分泌,减轻气道炎症[24-26]。

本研究表明四子温肺汤内服联合体外膈肌起搏治疗,可以有效缓解AECOPD患者的临床症状、体征,促进痰液的排出,增加6MWD,改善运动耐力,降低外周血清SAA、CCL-18的水平,改善气道炎症。早期肺康复,采用综合治疗方案可有效提高慢阻肺急性加重期的临床疗效,具有实用和推广价值。