新型抑酸药伏诺拉生根除幽门螺杆菌的研究进展

曾 琳(综述), 聂 刚(审校)

作者单位：400000 重庆,重庆医科大学附属大学城医院消化内科

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种定植于胃部的革兰阴性菌,与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌和缺铁性贫血等疾病密切相关。研究将Hp胃炎定义为一种感染性疾病,并建议Hp感染者均应进行根除治疗[1]。近年来,随着Hp对常用抗生素(克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑等)的耐药率逐年升高,传统质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)三联疗法(PPIs+2种抗生素)的根除率逐渐下降[2]。为提高Hp根除率,许多学者提出了新的方案[例如序贯疗法、伴随疗法、混合疗法、大剂量PPIs-阿莫西林双重疗法、基于伏诺拉生(vonoprazan,VPZ)的三联疗法、益生菌补充三联疗法或与铋剂四联疗法联合等]根除Hp[3]。VPZ作为一种新型抑酸药,具有起效快、抑酸作用强且持久的特点,逐渐被用于酸相关性疾病及Hp感染的治疗[4]。尽管PPIs广泛应用于酸相关性疾病和目前的Hp根治方案,但在临床应用中也表现出一些局限性,如在体内起效慢、持续时间短、受遗传多态性影响较大、对夜间胃酸突破现象疗效不明显等[5]。钾离子竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)是一类新型抑酸药,与PPIs或其他原型P-CABs相比,VPZ具有完全不同的化学结构和更高的pKa值,有快速起效和延长抑酸时间等优点,成为目前P-CABs的代表性药物。因此,本文将通过对VPZ的作用机制、根除治疗Hp方案的临床研究及安全性等方面进行综述,为临床医师提供更多临床用药参考。

1 VPZ的独特机制

1.1作用机制 在酸分泌过程中,质子泵存在2种构象状态:E1(结合位点在细胞质侧,以H+的高亲和性和K+的低亲和性为特征)和E2(结合位点在细胞分泌小管侧,以H+的低亲和性和K+的高亲和性为特征)构象。ATP水解对质子泵的磷酸化诱导构象变化,从而使H+和K+在细胞膜的相对位点结合和释放:壁细胞分泌的H+被E1构象拾取后通过磷酸化转化为E2构象,随后质子泵释放到小管间隙;之后,K+与E2构象的细胞外结合位点结合,同时诱导E2构象去磷酸化并转化为E1构象,最后将K+释放到细胞质中,由此完成1个循环[6]。PPIs和VPZ抑制胃酸分泌的作用机制不同。PPIs以非活性形式通过酸激活后进入壁细胞,质子化的PPIs与H+/K+-ATP酶结合导致后者构象改变,最终导致H+/K+-ATP酶失活,发挥不可逆性的抑酸作用。而P-CABs以活性形式进入壁细胞,在酸性环境中具有稳定性,且不需要酸激活。VPZ是一种亲脂性弱碱,在酸性条件下能迅速质子化,通过非共价结合方式与K+可逆性地竞争质子泵上磷酸化的E2型H+/K+-ATP酶,从而抑制了该酶的去磷酸化构象改变,阻断H+和K+交换,最终达到抑制胃酸分泌的作用[4]。这一机制决定了VPZ以原药形式发挥作用,无需在体内进行转化,可达到快速起效的效果。PPIs与VPZ的主要特性对比见表1。

表1 PPIs与VPZ的主要特性对比[7-8]

1.2化学结构及理化特性PPIs 化学结构的稳定性易受环境pH、光线和温度等多种因素的影响,因此常被制成肠溶制剂。而VPZ具有吡啶类结构,在胃酸环境中至少可以稳定存在8 h,因此能够持续稳定地抑制胃酸分泌。同时,VPZ的pKa值为9.6,在胃酸环境下(pH=1.0～2.0)能够立即发生质子化反应,质子化后的VPZ可以高度集中在胃壁细胞的酸性分泌小管中,并在其中迅速产生抑酸作用[9]。此外,PPIs在pH升高的同时活性明显减弱,表现出较明显的抑酸自限性,而VPZ弱碱性的理化性质决定了其在抑制H+/K+-ATP酶活性时,不易受中性pH条件的影响,因此抑酸作用较PPIs相对稳定。VPZ还具有与H+/K+-ATP酶的高亲和力、较长的解离半衰期的特性,且能同时与静息和激活状态的H+/K+-ATP酶结合,故其抑酸作用更持久,抑酸疗效也更强[10]。

2 药代动力学及药效学

Jenkins等[11]的研究表明,针对健康人群,VPZ单剂量口服时中位Tmax为2.0 h,平均半衰期为9.0 h;重复剂量口服时Tmax为1.5 h,半衰期为5.7～8.8 h,因此VPZ可制备为快速释放型制剂,且重复用药时仅有很少的药物蓄积。与健康受试者相比,VPZ在重度肝肾功能不全患者的AUC0-inf分别提高了2.6倍和2.4倍[9],故严重肝肾功能减退的患者需慎用此药。PPIs是需要酸激活的前药,主要由CYP2C19代谢,CYP2C19具有广泛的代谢多态性,影响PPIs效率和前药激活过程[10,12]。与PPIs不同,VPZ不需要酸激活,主要由细胞色素P450 3A4(CYP3A4)在肝脏中代谢,部分由CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和SULT2A1进行代谢[10,13]。CYP2C19基因型对VPZ抑酸作用的影响很小,多种代谢途径还可减少合用CYP抑制剂或诱导剂时对自身药代动力学的影响[10]。一项研究还发现,VPZ和克拉霉素之间的药代动力学具有协同作用。克拉霉素是一种强的CYP3A4抑制剂,因此降低了VPZ代谢[14]。一项研究显示,在大鼠体内VPZ可以迅速起效且抑酸效果强于LPZ,在预处理后pH近中性的胃内仍能起到强抑酸作用,说明其药效不受环境pH值的影响[15]。Jenkins等[11]的临床研究发现,20.0 mg的VPZ在首次给药4 h后即可将胃内pH升高至7.0左右;连续7 d 40.0 mg 1次/d服用VPZ后,第1天和第7天的胃内pH≥4持续时间比例分别为85.3%和100.0%,夜间持续时间比例分别为86.5%和100.0%。还有研究证实VPZ的各剂量组在第1天和第7天的药代动力学参数均相似[16],说明其可以实现首剂全效。因此,VPZ具有无需酸活化、在酸环境下稳定、抑酸效果迅速、持续时间长、受个体差异影响小等优点。VPZ对胃酸强抑制作用可以破坏Hp适宜生存的酸性环境,与抗生素联合使用后可以更有效地根除胃内Hp,有望成为Hp根除治疗方案中PPIs的替代品。

3 VPZ在根除Hp治疗中的研究现状

目前含VPZ的Hp三联疗法主要包括:VPZ联合阿莫西林及克拉霉素为一线方案,VPZ联合阿莫西林和甲硝唑为二线方案,VPZ联合阿莫西林及西他沙星为三线方案。二联疗法通常是VPZ与阿莫西林联合应用治疗。

3.1含VPZ的一线三联方案 传统根除Hp的标准一线方案为7 d PPIs联合克拉霉素和阿莫西林。有研究发现,基于VPZ的三联方案(VAC)根除率高于基于PPIs的三联方案(PPIs-AC)[17]。目前,VPZ在日本被视为是Hp根除治疗方案中PPIs的强有力替代药物[18]。既往的临床随机对照试验结果表明,VPZ三联方案的Hp根除率高于PPIs三联方案,且不良反应发生率较低[17-18]。随机对照试验显示,基于VPZ的7 d三联疗法和PPIs 2周三联疗法疗效相当,并且耐受性良好[19]。Ozaki等[20]的队列研究发现,VAC疗法根除率明显高于基于二代PPIs的三联疗法,VPZ极有可能成为未来根除治疗的首选。一项荟萃分析显示,基于VPZ三联疗法的意向性分析(intention-to-treat,ITT)根除率明显高于PPIs三联疗法(91.4% vs 74.8%),并且前者的耐受性更好,不良事件的发生率更低[21]。另一项荟萃分析纳入了68项符合条件的随机对照试验,其中22 975例患者被随机分配到8种一线方案。结果显示,VPZ三联疗法效果最好,达到了>90.0%的治愈率,而标准三联疗法的疗效最低[22]。VPZ能够提高Hp根除率的机制主要与持续性酸抑制增加了酸敏感抗生素克拉霉素的稳定性、胃内浓度和生物利用度有关[17]。针对克拉霉素耐药的患者,有研究显示VPZ的一线三联方案根除率也高于PPIs-AC。一项前瞻性随机试验中,Sue等[23]发现VAC方案和PPIs-AC方案对克拉霉素敏感的Hp感染者根除率一致,但在克拉霉素耐药的Hp感染者中,VAC方案的根除率更有优势。队列研究显示,无论克拉霉素易感性如何,基于VPZ的三联疗法都非常有效且耐受性良好[24],因此,它可能是Hp感染的有价值的一线治疗方案。

3.2含VPZ的二线方案 一线治疗失败后,可选择7 d VPZ联合阿莫西林及甲硝唑作为根除Hp的二线方案。Murakami等[17]的临床研究结果显示,50例Hp一线治疗失败的患者在接受二线方案后,根除率可高达98.0%。然而,该二线治疗的研究人群包括了经PPIs-AC和VAC方案治疗失败后的患者。因此,Katayama等[25]进行了一项多中心队列研究,对23例经VAC一线治疗失败的患者继续行含VPZ的二线治疗,得出Hp的二线根除率为87.0%,而所有入组患者经VPZ一线及二线治疗后总体根除率可达到98.8%。在Ozaki等[20]的研究中,94例经VAC方案根除失败的Hp感染者接受VPZ二线方案后,根除率为86.3%。但上述研究并未将VPZ二线方案与传统标准二线疗法进行比较。2020年的一项临床随机对照试验显示,VPZ组的二线方案与PPI组的二线方案相比,ITT根除率分别为73.9%和82.6%,而遵循研究方案分析(per-protocol,PP)根除率分别为89.5%和86.4%,在疗效和安全性方面二者没有明显差异[26]。Shinozaki等[27]的荟萃分析表明,在Hp二线疗法中,含VPZ的方案明显优于基于PPIs的方案(OR=1.51,95%CI:1.27～1.81,P<0.001)。由此可见,VPZ作为Hp感染患者的二线治疗方案的根除效果不劣于PPIs方案。

3.3含VPZ的三线方案 一线二线方案均失败时,VPZ联合阿莫西林及西他沙星的方案可作为抗Hp的补救治疗。一项研究表明,基于VPZ的三线方案Hp根除率高于基于PPIs的方案(75.8% vs 53.3%)[28]。另一项研究还表明,无论是对西他沙星敏感或耐药的患者,VPZ三线方案的根除率都比PPIs三线方案更高[29]。目前关于VPZ三线Hp根除疗法的研究仍受到限制。

3.4VPZ双联方案和一线三联方案 VPZ联合阿莫西林(VA)双联方案同样也被许多学者所认可。一项前瞻性临床试验发现,VA二联与VAC三联疗法的ITT根除率(84.5% vs 89.2%,P=0.203)及PP根除率(87.1% vs 90.2%,P=0.372)的差异均无统计学意义[30],说明VA双联疗法取得了与VAC三联疗法相似的根除效果。有研究开展了一项临床随机对照试验,使三组随机分配的患者(n=1 046)分别接受VPZ三联疗法、双联疗法和LPZ三联疗法。结果表明,两种基于VPZ方案的根除率(80.8%和77.2%)均高于PPIs的三联疗法(68.5%)[31]。因此,有学者认为优化的VPZ双联疗法在提高Hp治愈率的同时,可以有效改善抗生素耐药性问题。但我国的一项前瞻性临床研究发现,VPZ联合低剂量或高剂量阿莫西林的双联疗法都没有得到令人满意的疗效,ITT根除率分别为66.7%(16/24)和81.0%(17/21),PP根除率分别为72.7%(16/22)和81.0%(17/21)[32]。VA双联疗法作为我国Hp一线治疗方案可能需进一步优化。

3.5其他含VPZ的根除方案 针对青霉素过敏而无法使用阿莫西林的Hp感染患者,可将三联方案更换为VPZ联合克拉霉素和甲硝唑,或者VPZ联合甲硝唑和西他沙星。队列研究证明,针对此类患者,VPZ联合其他抗生素也可达到较高的根除率[33-34]。此外,研究显示将标准的7 d三联方案延长至10～14 d也可取得较高的根除率。一项单中心回顾性研究对66例Hp感染患者进行了随访分析,所有患者接受了10 d VPZ联合2种抗生素的治疗,结果显示总体根除率可达到97.0%(64/66)[35]。还有学者提出,将目前较为普遍接受的14 d含铋剂一线四联方案中的PPIs更换为VPZ,根除效果可能更好。但目前仅有少数研究说明此种方案的安全性和耐受性较好[36],其根除效果尚需更多随机对照试验进一步证实。

4 安全性及不良事件

自P-CABs问世以来,先后有该类药物因为肝毒性而在临床开发过程中被叫停。而VPZ是一种吡啶衍生化合物,其肝毒性风险较低[10]。VPZ常见不良反应主要是消化道症状(恶心、呕吐、腹泻、便秘等),且多数在停药后即可消失,目前未见危及生命的严重不良事件的报道。在Hp感染治疗中,标准VPZ三联疗法在日本青少年中的安全性较高[37]。虽然VPZ在短期内安全性较好,但因其有显著酸抑制特性,因此在长期治疗的患者中需警惕潜在的不良事件发生。例如,接受VPZ治疗的患者血清胃泌素水平高于接受PPIs治疗的患者[38],高胃泌素血症可能促进胃黏膜增生,增加胃内分泌肿瘤的风险。酸抑制还可以改变肠道微生物群,增加由艰难梭菌和自发性细菌性腹膜炎引起的抗生素相关性腹泻的风险[39-40]。过度的酸抑制也会引起吸收不良,导致缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、低钙血症等发生[41]。有国外学者报道了可能由VPZ诱发的特殊胃黏膜改变及胃型腺癌的病例[42]。因此,长期接受VPZ治疗的患者可能需要定期进行胃镜检查来评估胃黏膜的变化。其他不良反应可能包括间质性肾炎、慢性肾脏病、缺血性心肌病等,有待VPZ在我国规范使用后进一步求证。

5 结语

VPZ作为一种新型抑酸药,具有稳定、持续、强效的抑酸作用机制及出色的药理学特性。在Hp治疗中,VPZ的疗效与PPIs相当甚至优于PPIs,VPZ联合抗生素可作为一线、二线及三线治疗方案,安全性及耐受性较好,其作为PPIs的替代疗法逐渐受国际认可。目前的研究局限在于,关于VPZ根除Hp研究的大部分试验数据来自日本,且由于各地区人群的胃内pH值差异及对抗生素耐药性不同等因素,VPZ对根除Hp的疗效也有差异。因此,为了更好地探讨VPZ用于Hp根除治疗的疗效、安全性等问题,还需要在全球开展更多前瞻性、多中心的随机对照试验。目前我国学者也开展了VPZ根除Hp的相关研究,但其具体使用规范仍需更多国内临床实践来完善。